Применение пробиотиков становится все более популярным по всему миру, а применение пробиотиков пациентами стационаров может достигать 55% (1). Пробиотики определяют как «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах приносят пользу здоровью человека» (2), но это определение, к сожалению, не дает каких-либо практических указаний относительно выбора пробиотика. Десятилетия клинических испытаний подвели научную основу под множество различных пробиотиков (одноштаммовых и мультиштаммовых), но сопоставить подходящий пробиотический штамм или комплекс с потребностями пациента- непростая задача (3).
Недавние исследования подтвердили предположение, что не все пробиотики одинаково эффективны, однако не удалось достичь полного консенсуса относительно того, какой пробиотический продукт следует использовать при конкретных патологических состояниях (4, 5). Трудно дифференцировать разные пробиотические препараты ввиду различий в их механизме действия, процессах производства, качестве контроля и эффективности разных штаммов. Сообщения о разной штаммоспецифической эффективности стали появляться в 2010 году, когда был проведен более тщательный анализ геномов штаммов бактерий и грибов (6, 7). Согласно международным стандартам, касающиеся пробиотиков, и мнению признанных экспертов в этой области отныне рекомендуется указывать штаммы в отчетах о результатах клинических испытаний, чтобы можно было определять штаммоспецифическую эффективность, однако данная рекомендация не всегда соблюдается (2, 4, 8, 9). Исследования in vitro и данные, полученные на животных моделях, указывают на то, что эффективность различных исследуемых потенциальных пробиотических штаммов неодинакова (10). Скрининговые испытания включают в себя определение выживаемости на пути от приема внутрь до органа-мишени (чаще всего это кишечник) с помощью фармакокинетических исследований, способности влиять на патогенез (как правило, на животных моделях болезни) и стабильности микробиологического препарата (11). Домиг с соавт. (Domig et al.) провели скрининг 127 различных штаммов Lactobacillus и выяснили, что лишь 3 % обладали потенциалом пробиотика, учитывая выживаемость на пути к органу-мишени и способность выдерживать воздействие желчи и кислотность желудка (12). Углубленное изучение свыше 170 видов Lactobacillus показало значимые отличия в чувствительности к антибиотикам и способности действовать как потенциальный пробиотик (7).
Разные штаммы пробиотиков имеют разные механизмы действия в отношении патогенов, включая воздействие бактериоцинов, которые напрямую убивают или подавляют специфические патогены, разрушение патогенных токсинов, укрепление целостности клеток хозяина (таких как энтероциты в кишечнике), препятствование прикреплению патогена к клеткам хозяина (что обозначается термином «колонизационная резистентность» или барьерная функция), устранение дисбиоза нормальной микрофлоры и способность регулировать иммунный ответ в сторону повышения или понижения (13). Не все пробиотические штаммы обладают всеми этими свойствами, но некоторые пробиотики обладают несколькими противопатогенными свойствами, например, Saccharomyces boulardii CNCM 1-745 (14). Наличие или отсутствие тех или иных факторов у разных штаммов пробиотиков также может объяснять, почему некоторые пробиотики эффективны в отношении одних типов заболеваний и в то же время неэффективны в отношении других типов заболеваний.
Цель данного систематического обзора и метаанализов состояла в выяснении эффективности пробиотиков, обусловленной специфичностью штамма и специфичностью в отношении заболевания. Мы собрали данные интервенционных исследований, в которых испытуемые взрослые или дети были случайным образом распределены по группам приема пробиотика и группам контроля при профилактике или лечении конкретных заболеваний.

В качестве источника данных использовали предыдущие метаанализы, а также провели обновленный поиск (по февраль 2017 г.) последующих исследований (15, 16). Провели поиск в базах данных PubMed (1960­ 2017 гг.), EMBASE (1974-2017 гг.), Кокрановской базе данных систематических обзоров (1990-2017 гг.), системе Web of Science Института научной информации (ISI) (2000-2017 гг.) и в трех онлайн- реестрах клинических испытаний: Центральном Кокрановском реестре контролируемых испытаний1, Метареестре контролируемых испытаний 2 и реестре Национальных институтов здравоохранения 3.
Также рассмотрели библиографии всех соответствующих исследований и аннотации к материалам конференций. Поисковые термины включали: пробиотики, рандомизированные клинические испытания (РКП), антибиотикоассоциированную диарею (ААД), Clostridium di/fid/е-ассоциированные инфекции (CD), синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), Helicobacter pylori, внутрибольничные инфекции, диарее путешественников и острую диарею у детей.

Включали рандомизированные контролируемые испытания у взрослых и детей, если это были испытания высокого качества, подробно описанные с четко определенными результатами. Включали только РКП пробиотиков с определяемым (-и) штаммом (-ами) и с которыми было проведено не менее двух РКП по конкретным патологическим показаниям. Показания с самым большим числом испытаний относились к профилактике (ААД у детей и взрослых, CD- ассоциированные инфекции, внутрибольничные инфекции и диарея путешественников) или лечению (CD-ассоциированные инфекции, ВЗК, СРК, Н. ру/оп-ассоциированные инфекции и острая диарея у детей) заболевания. Были переведены и включены неанглоязычные статьи. Показания со скудными данными по конкретному пробиотическому штамму или комбинации штаммов в данный обзор не включили. Исследования включали, только если это были РКП и имели высокий уровень доказательности по стандартной методологии оценки уровня доказательности интервенционных исследований (17). Дополнительные критерии исключения были следующие: обзоры, кинетические исследования или исследования безопасности, нерандомизированные испытания, исследования методом «случай-контроль», дублирующие сообщения, исследования с недостаточным описанием типа пробиотика, доклинические исследования и исследования механизмов действия. Все РКП были проанализированы всеми тремя соавторами.

Поскольку во многих клинических испытаниях зачастую заявлен только род и вид используемого пробиотика, но не конкретный штамм, а таксономия со временем меняется, мы ретроспективно связывали заявленный пробиотик с наиболее современными указаниями штамма (-ов), используя опубликованные статьи о таксономии или клинических испытаниях, информацию с интернет- сайтов производителей, или напрямую связывались с авторами или организациями-заказчиками. В некоторых случаях, когда оригинальный штамм не был заявлен в оригинальной статье, но был известен производитель, мы связывались с производителем для подтверждения, что в ходе заявленных клинических испытаний использовались одни и те же штаммы. В других случаях испытание исключали, если в оригинальной статье не был заявлен штамм, и не было возможности отследить конкретный штамм из-за того, что не был указан производитель, а общение с авторами было либо непродуктивным, либо авторы не помнили оригинальный источник пробиотика.

Эффективность оценивали по документальному подтверждению не менее двух РКИ, опубликованных в рецензируемых журналах, в которых выявляли достоверное (р < 0,05) снижение частоты заболевания (испытания применения для профилактики) или уменьшение клинических симптомов (испытания применения для лечения). Мы распределили описательную оценку эффективности по двум категориям: (1) большее суммарное число РКИ с достоверными данными по результатами/показанию (р < 0,05) по сравнению с испытаниями, не показавшими достоверность данных, и (2) штамм (-ы), с которыми проведено не менее двух РКИ с достоверными данными по результатами/показанию независимо от числа испытаний, не показавших достоверности. Общее суммарное число РКИ с достоверными данными было рассчитано путем суммирования РКИ с достоверными данными об эффективности за вычетом общего числа РКИ, не показавших достоверных результатов (р > 0,05).

Поскольку указанный выше описательный метод представляет собой невзвешенную оценку эффективности путем сравнения общего числа РКИ со статистически достоверными и недостоверными данными, мы, по мере возможности, также проводили метаанализы. Это требовало наличия не менее двух РКИ по каждой подгруппе одних и тех же штаммов пробиотика (или комплексов) в отношении одного типа заболевания. Рассчитывали обобщенные относительные риски (RR) и 95 % доверительные интервалы (CI), а неоднородность оценивали с помощью статистического P-значения с применением стандартных методов (15)

Всего просмотрели 2366 аннотаций (2345 из поиска в базах данных и 21 из материалов конференций или журналов, не включенных в вышеуказанные базы данных). Всего проанализировали 726 полнотекстовых статей (рисунок 1). Из них 373 были исключены по причине наличия только одного РКИ по штамму/по заболеванию (п = 214) или невозможности определить штамм (п = 159). Всего выявили 353 РКИ минимум с двумя РКИ по подгруппе (п = 125 испытаний применения для профилактики и п = 228 испытаний применения для лечения). В четырнадцати РКИ по ААД также была указана CD-ассоциированная инфекция как вторичный критерий результата. В восемнадцати РКИ с участием пациентов, инфицированных Н. pylori, в качестве первичного критерия результата указывали эрадикацию Н. pylori, но также регистрировали профилактику нежелательных явлений и/или ААД как дополнительные критерии результата. При выборе показаний с наибольшим числом РКИ (профилактика ААД, CD-ассоциированных инфекций, внутрибольничных инфекций, диареи путешественников и лечение ВЗК, СРК, CD-ассоциированных инфекций, острой диареи у детей и эрадикация Н. pylori) всего в данный обзор включили 228 РКИ. Испытания пробиотиков со скудными данными по каждой подгруппе штаммов/патологических показаний исключили (п = 125).
Всего проанализировали 25 разных типов пробиотиков (15 одноштаммовых пробиотиков и 10 мультиштаммовых комплексов).

Указание наименования штамма и изменение таксономии
Мы столкнулись с рядом трудностей при определении типов штаммов в РКИ, проводившихся в разное время: (1) менялась таксономия и номенклатура бактерий и грибов по мере разработки более точных и совершенных инструментов (таких как зонды для ПЦР и геномное секвенирование), (2) отсутствовал международный стандарт присвоения наименований штаммам и (3) неполная идентификация пробиотических штаммов в указываемых публикациях о РКИ (18). При присвоении наименований штаммам использовались разные принципы, в том числе коды производителей, депозитарные номера [как в Американской коллекции типовых культур (АТСС) или Национальной коллекции культур микроорганизмов (CNCM)] или название по имени исследователя, выделившего оригинальный штамм (например, Lactobacilli casei Shirota). В результате фенотипирования генома микроорганизмы перемещались из одной группы в другую или выделялись в отдельную группу в классификации (как в случае с S. boulardii CNCM 1-745 Florastor® и S. boulardii Kirkman) (6), a Lactobacillus acidophilus разделили на 20 отдельных видовых групп Lactobacillus (10). В таблице 1 представлены примеры разных типов пробиотических препаратов, таксономия которых изменилась за прошедшие годы. Поскольку торговые названия пробиотических препаратов зачастую отличаются в зависимости от страны или формы выпуска, мы представляем только самые распространенные торговые названия. Наш первоначальный поиск литературы показал свыше 700 РКИ в отношении пробиотиков и различных клинических показаний. Нередко во многих опубликованных и метаанализах указан либо род пробиотика (напр., «пробиотик Lactobacillus»), либо вид (напр., L. acidophilus), но без указания конкретного штамма (напр., L. acidophilus CL1285).

Штаммы Lactobacillus
Для выяснения штаммоспецифичности Lactobacillus spp. мы просмотрели литературу на предмет РКИ с различными штаммами Lactobacillus. Нам удалось найти только одно РКИ, в котором непосредственно сравнивали два разных штамма одного вида (L. casei).
Дитрих с соавт. (Dietrich et al.) сравнивали два близких коммерческих продукта (Actimel® с L. casei DN-114001 и Yakult® cL. casei Shirota) с точки зрения профилактики ААД (19). Один штамм (L. casei DN- 114001) был достоверно более эффективным с точки зрения уменьшения ААД, чем другой штамм L. casei (6,7 и 33,3 %, соответственно, р < 0,05). К сожалению, прямые сравнительные исследования штамма со штаммом в одном РКИ в отношении одного и того же типа показаний крайне редки.
Затем мы выполнили метаанализ РКИ, в ходе которого проверялись пробиотики одного рода (Lactobacillus) с точки зрения профилактики ААД, для выяснения документально подтвержденной штаммоспецифичности. Мы выявили 22 РКИ пробиотиков для профилактики ААД у взрослых и применили анализы подгрупп к каждому из шести разных видов Lactobacillus.
Как видно на рисунке 2, только четыре из шести типов штаммов Lactobacillus достоверно способствовали профилактике ААД у взрослых. Обобщенные данные двух РКИ с L. casei DN-114001показали достоверное уменьшение ААД (RR = 0,32, 95 % CI 0,16, 0,63,12 = 0 %) (19, 20). Обобщенные данные трех РКИ с L. reuteri АТСС 55730 также показали достоверное уменьшение частоты ААД (RR = 0,35, 95 % CI 0,20, 0,61, I2 = 0%) (21-23). Для сравнения, другой штамм (L. rhamnosus GG) не показал достоверной эффективности при обобщении данных шести РКИ (RR = 0,55, 95 % CI 0,25, 1,18,12 = 73 %) (24-29). В одном исследовании с L. rhamnosus GG сообщалось о результатах двух испытаний, но лишь в одном были данные по ААД (27). Комплекс из трех штаммов Lactobacillus spp. (L. acidophilus CL1285, L. casei LBC80R, L. rhamnosus CLR2 или Bio-K+®) показал достоверное уменьшение ААД (RR = 0,56, 95 % CI 0,40, 0,79,12 = 51 %) по обобщенным данным трех испытаний с четырьмя группами вмешательства (30-32). Другой комплекс L. acidophilus La5 и В. lactis ВЬ12 показал достоверное уменьшение ААД в шести РКИ у взрослых пациентов (RR = 0,67, 95 % CI 0,47, 0,94,12 = 19 %) (33-38). Данные двух испытаний с комплексом двух штаммов Lactobacillus (L. rhamnosus R011 и L. helveticus R052), напротив, не показали достоверную эффективность применения для профилактики ААД (39, 40).

Штаммы Saccharomyces
Saccharomyces boulardii CNCM 1-745 - это грибковый одноштаммовый пробиотик с научно доказанной эффективностью в отношении ряда заболеваний (14). Для демонстрации штаммоспецифичности мы определили шесть РКИ двух близких видов Saccharomyces у взрослых с СРК (41-46). Только два РКИ с S. boulardii CNCM 1-745 (41, 42) имели сопоставимые метрические показатели результата (изменение оценки выраженности симптомов) как два РКИ с S. cerevisiae 1-3856 (45, 46).
Достоверное снижение оценки выраженности симптомов отмечено для S. boulardii CNCM 1-745 [взвешенная разность средних (WMD) = - 0,72, 95 % CI -1,18, -0,25, I2 = 99,2%], но не для штамма S. cerevisiae CNCM 1-3856 (WMD = -0,16, 95% CI -0,33, +0,01, I2 = 97,7%). К
сожалению, не удалось найти РКИ с непосредственным сравнением штамма S. boulardii CNCM 1-745 с другими штаммами Saccharomyces применительно к любому другому показанию.

Еще одна сложность состоит в том, что один и тот же пробиотический штамм или комплекс штаммов может быть эффективен в отношении одного заболевания и одновременно неэффективен в отношении других типов заболеваний. Показания к применению пробиотиков разнообразны: от профилактики заболеваний (например, ААД, вагинита, диареи путешественников, сепсиса, атопического дерматита) или профилактики побочных эффектов стандартных методов лечения заболеваний (таких как устранение Н. pylori или химиотерапия) до лечения острых заболеваний (таких как инфекции С. difficile, острая диарея у детей или взрослых, запор) или хронических патологических состояний [таких как ВЗК, СРК или ожирение (3)].
Для демонстрации специфичности в отношении заболеваний с применением одного пробиотического штамма мы провели метаанализ только РКИ с L. rhamnosus GG, а затем объединили подгруппы по типу заболевания. Так как эффективность пробиотиков и характеристики заболевания у детей и взрослых могут отличаться, мы оценивали ААД в этих двух популяциях по отдельности (47).
Эффективность на основе 23 РКИ (24 группы лечения) разделили по типу показания на шесть групп: профилактика ААД у детей (48-51), профилактика ААД у взрослых (24-29), болезнь Крона (52-55), С. бй^а/е-ассоциированные инфекции (27, 29, 49, 56), другие типы внутрибольничных инфекций (57-60) и диарея путешественников (61, 62). В трех исследованиях регистрировали профилактику как ААД, так и CD-ассоциированных инфекций (27, 29, 49). Как видно на рисунке 3, штамм L. rhamnosus GG обладает достоверной эффективностью при профилактике ААД у детей (RR = 0,44, 95% CI 0,21, 0,95, р < 0,05).
Однако штамм L. rhamnosus GG не эффективен в отношении других пяти заболеваний. Данный метаанализ наглядно демонстрирует специфичность в отношении заболеваний одного штамма пробиотика.

Понимая важность штаммоспецифичности и специфичности в отношении заболеваний, мы заново проанализировали обзоры и метаанализы, чтобы определить, учитывались ли эти два фактора в анализе и выводах. Во многих метаанализах штаммоспецифичность не учитывалась должным образом, поскольку в подгруппы объединялись разные штаммы (63-68), а в некоторых пробиотики объединялись в группы только на уровне рода (69).

В одном метаанализе касательно профилактики ААД был сделан вывод, что «обобщенные показатели относительного риска (RR) из 62 РКИ указывают на статистически достоверную взаимосвязь между введением пробиотиков и сокращением ААД» (64). Этот вывод был основан на обобщении показателей RR по 32 разным типам пробиотиков, а обобщенные исследования имели разные схемы, одни рассматривали применение для лечения, другие - для профилактики.
Гемпель с соавт. (Hempel et al.) попытались объединить близкие, по их мнению, типы пробиотиков в несколько подгрупп по роду и виду. Два штамма были правомерно определены в разные подгруппы (S. boulardii CNCM 1-745 и Enterococcus faecium SF68), однако другие подгруппы были сформированы некорректно. В подгруппу под названием «Blend»
объединили 25 РКИ 19 разных типов мультиштаммовых комплексов, а в подгруппу «Lactobacillus» объединили 17 РКИ 11 разных видов Lactobacillus.
Гемпель с соавт. (Hempel et al.) сообщали, что «Пробиотики на основе лактобактерий достоверно снижали риск ААД (RR = 0,64, 95 % CI 0,47, 0,86, I2 = 74 %)» (64). Как видно на рисунке 4, повторный анализ данных по подгруппам идентичных штаммов или комплексов штаммов с числом РКИ > 2 показал только три подгруппы идентичных типов штаммов, и только две достоверно способствовали профилактике ААД: L. rhamnosus GG (RR = 0,64, 95 % CI 0,47, 0,87,12 = 74 %) и один из комплексов (L. acidophilus CL1285, L. casei LBC80R, и L. rhamnosus CLR2 или «Bio-К + ®») с RR = 0,61, 95% CI 0,48-0,77, Р =

38 %. Другой комплекс Lactobacillus spp. (два РКИ с комплексом L. helveticus и L. gasseri или «Lactinex») не способствовали достоверно профилактике ААД, а все остальные испытания с лактобактериями, о которых сообщали Гемпель с соавт. (Hempel et al.), не имели второго подтверждающего испытания. Важность анализа пробиотиков по видовым подгруппам подтверждает другой метаанализ 22 РКИ в отношении 16 разных типов пробиотиков для профилактики ААД у детей (70). В целом обобщенные данные 22 исследований, казалось бы, подтверждают эффективность пробиотиков, но надлежащий анализ подгрупп пробиотиков показал, что только два типа пробиотиков (S. boulardii CNCM 1-745 по обобщенным данным пяти испытаний и L. rhamnosus GG по обобщенным данным четырех испытаний) были эффективны. По итогам другого недавнего метаанализа 26 РКИ был сделан вывод, что «Лактобактерии, комплексы и S. boulardii эффективны в отношении профилактики С. dzj^a/e-ассоциированных инфекций» (66). Более тщательный анализ подгруппы «Лактобактерии» показывает шесть разных штаммов Lactobacillus, а подгруппа «комплекс» включает пять разных комплексов штаммов.
Только в одной подгруппе надлежащим образом объединены данные семи испытаний с одним и тем же штаммом пробиотика (S. boulardii I745). Как видно на рисунке 5, при корректном анализе групп «Лактобактерии» и «комплекс» с одним и тем же штаммом в каждой подгруппе, только два комплекса [(L. acidophilus CL1285, L. casei LBC80R, L. rhamnosus CLR2 или Bio-K+®) и комплекс L. acidophilus и Bifidobacterium bifidum (штаммы не указаны)]

достоверно эффективны при профилактике С. difficile-ассоциированных инфекций, тогда как другие 10 типов, названные эффективными в работе Лау и Чемберлена (Lau, Chamberlain), не являются достоверно эффективными или не имеют второго подтверждающего испытания (71).
По итогам недавнего метаанализа 11 РКИ с различными пробиотиками, используемыми в лечении диабета, был сделан вывод, что «пробиотики могут применяться в качестве важной биологически активной добавки к пище для уменьшения влияния факторов метаболизма глюкозы при диабете» (65). Практическое применение этого вывода могло бы существенно повлиять на системы здравоохранения, если бы каждый пациент с диабетом получал пробиотики. Анализ этих 11 испытаний показал, что обобщение было выполнено некорректно в отношении комплексов, поскольку там было семь разных типов мультиштаммовых комплексов, однако, обобщение было корректным в отношении четырех исследований, поскольку там было два исследования L. plantarumDSM213S0. Однако при последующем корректном обобщении (72) анализ показал, что ни один
из штаммов не оказывал достоверного влияния на параметры диабета, что противоречило выводу оригинального метаанализа.

Разнообразие различных метрических параметров результата ограничило возможности выполнения глобального метаанализа по профилактике всей совокупности разных заболеваний, поэтому мы представляем описательный обзор разных штаммов пробиотиков для профилактики различных заболеваний. Мы выявили достаточное количество РКИ для 10 разных типов пробиотиков, применяемых для профилактики четырех распространенных типов заболеваний (ААД у взрослых или детей, CD-ассоциированных инфекций, внутрибольничных инфекций и диареи путешественников). Проанализировали 93 РКИ по 10 типам пробиотиков с > 2 РКИ по показанию. Семь (70 %) из этих 10 типов пробиотиков имели высокий уровень доказательности эффективности, как показано в таблице 2. Однако не каждый пробиотик имел равную эффективность в отношении каждого показания, и не все штаммы пробиотиков были испытаны в отношении каждого типа заболевания. S. boulardii 1-745 имеет высокий уровень доказательности в отношении профилактики ААД у взрослых и детей и диареи путешественников, но не в отношении других типов заболеваний. Комплекс L. acidophilus CL 1285, L. casei LBC80R, и L. rhamnosus CLR2 (Bio-K+®) также продемонстрировал достоверную эффективность в отношении профилактики ААД у взрослых и первичной профилактики CD-ассоциированных инфекций. Хотя с L. rhamnosus GG было не менее двух РКИ с достоверными результатами касательно профилактики ААД и внутрибольничных инфекций, мы также выявили равное или большее число испытаний со статистически недостоверными результатами. После обобщения данных всех исследований с L. rhamnosus GG (рисунок 3), достоверную эффективность определили только в отношении ААД у детей, но не по другим показаниям. По нескольким другим одноштаммовым пробиотикам было ограниченное число РКИ (п = 2-3) в отношении профилактики ААД у взрослых, но не менее двух РКИ с достоверными результатами (L. casei DN114001, L. reuteri 55730, Enterococcus faecalis SF68). С комплексом двух штаммов, L.
helveticus R52 и L. rhamnosus Rll, Lacidofil (Лацидофил) было два РКИ с достоверными результатами по профилактике ААД у детей и одно РКИ со статистически недостоверными данными (таблица 2). По трем другим типам пробиотиков с > 2 РКИ касательно заболевания было больше испытаний с недостоверными результатами по эффективности, нежели испытаний с достоверными результатами: С. butryicum 588, L. reuteri 17938, и комплекс L. acidophilus La5 и В. lactis ВЬ12.

Описательный обзор эффективности штаммов пробиотиков также необходим касательно лечения различных заболеваний, поскольку во многих исследованиях применялись разные критерии оценки результатов. Всего выявили 135 РКИ в отношении лечения пяти распространенных типов заболеваний (острая диарея у детей, СРК, эрадикация Н. pylori, ВЗК и CD-ассоциированные инфекции). Из 17 типов испытанных пробиотиков 11 (65%) имели доказанную достоверную эффективность в отношении лечения этих заболеваний. Лечению острой диареи у детей было посвящено 63 рандомизированных испытания. По этому показанию высокий уровень доказательности имеют семь разных пробиотических штаммов (таблица 2). Наибольшее число исследований с достоверной эффективностью в отношении лечения острой диареи у детей было с S. boulardii CMCN 1-745. Из 21 РКИ в отношении СРК по трем разным пробиотикам было больше исследований с достоверными результатами, чем с недостоверными (В. infantis 35624, L. plantarum 299v и комплекс из 4 штаммов), тогда как по трем другим пробиотикам было равное число исследований со статистически достоверными и недостоверными результатами (таблица 2). В тридцати РКИ было не менее двух испытаний по каждому из четырех типов пробиотиков у пациентов с инфекциями Н. pylori. Один комплекс (L. helveticus R52 + L. rhamnosus R11) имел высокий уровень доказательности относительно эрадикации Н. pylori (таблица 2), тогда как у трех других типов пробиотиков (S. boulardii 1-745, L. reuteri 55730 и комплекс L. acidophilus La5 + В. animalis spp. lactis Bbl2) было не менее двух РКИ, показавших достоверное снижение количества Н. pylori. По итогам 13 РКИ в отношении лечения ВЗК два типа пробиотиков (VSL#3 и S. boulardii 1-745) показали достоверное уменьшение симптомов ВЗК (таблица 2). Наиболее высокий уровень доказательности был определен для комплекса VSL#3 (В. breve ВВ02, В. longum BL03, В. infantis BI04, L. acidophilus ВА05, L. plantarum BP06, L. paracasei BP07, L. helveticus BD08, Strept. thermophiles BT01), no которому в общей сложности 6 исследований показали достоверную эффективность в отношении лечения ВЗК. Меньше исследований удалось найти по лечению CD-ассоциированных инфекций, в которых профилактика рецидивов использовалась как критерий оценки результата, однако по S. boulardii CNCM 1-745 было в общей сложности два исследования со статистически достоверными результатами.

Определить оптимальный пробиотический препарат среди всего многообразия данных клинических испытаний - это крайне непростая задача. Вывод о том, что эффективность обусловлена как специфичностью штамма, так и специфичностью в отношении заболевания, не является четко осознанным и признанным. Согласно современным методическим указаниям в литературе и консолидированному мнению экспертов в настоящее время рекомендуется представлять в обзорах и метаанализах данные о результатах на основе правильных подгрупп штаммов пробиотиков при оценке эффективности (73, 74), но эта рекомендация не всегда выполняется.
Насколько нам известно, данный обзор является первой работой, в которой определяли штаммоспецифичность на основе прямого сопоставления разных штаммов пробиотиков одного рода каждый раз в отношении одного показания, а также в которой рассматривали разницу в эффективности одного штамма пробиотика в отношении нескольких типов заболеваний для выяснения специфичности в отношении заболеваний. Выводы этого обзора подтверждают гипотезу о том, что клиническая эффективность обусловлена специфичностью штамма пробиотика и специфичностью в отношении заболевания. Однако прямые сопоставления разных штаммов редки, как и наличие нескольких испытаний одного штамма или комплекса штаммов в отношении одного и того же заболевания. Вопреки международным рекомендациям, в опубликованных метаанализах и обзорах зачастую не указывают наименования штаммов, а во многих некорректно объединяют разные штаммы или виды пробиотиков в те же подгруппы (64-66) или объединяют пробиотики на уровне того же рода (69) при проведении анализа эффективности. При корректном формировании подгрупп и повторном анализе данных зачастую оказывается, что не все штаммы пробиотиков эффективны, как заявлялось первоначально (65, 66, 71, 72).
Одна из стратегий выявления штаммоспецифичности - включать в метаанализы только пробиотики того же штамма. Это сделано в нескольких метаанализах, когда включали только испытания с S. boulardii CNCM 1-745 (75) или с L. acidophilus LB (76) или с L. reuteri DSM17938 (77). Шаевская с соавт. (Szajewska et al.) включили испытания с L. acidophilus LB и определили, что достоверное среднее сокращение диареи по результатам обобщения данных четырех испытаний составило 21,6 ч (76). Урбанчек с соавт. (Urbancsek et al.) ограничили свой метаанализ тремя испытаниями cL. reuteri DSM17938 и также определили достоверное среднее сокращение диареи на 24,8 ч (77). Юань с соавт. (Yuan et al.) ограничили свой метаанализ испытаниями с Bifidobacterium infantis 35624 (78), но это исследование подверглось критике за включение двух испытаний, в которых на самом деле использовали разные штаммы В. infantis SD5220 и В. infantis 02 (79).
Другая стратегия - корректно проводить анализы подгрупп с теми же штаммами пробиотиков в каждой подгруппе (15, 16). Один метаанализ включал 25 РКИ с шестью разными типами одноштаммовых пробиотиков и выявил только одну подгруппу (S. boulardii CNCM 1-745), достоверно улучшавшую показатели эрадикации Н. pylori (RR = 1,11, 95% О 1,07-1,16), тогда как пять других подгрупп штаммов (Clostridium butyricum 588, L. rhamnosus GG, L. acidophilus Lb, L. reuteri ATCC 55730 и L. casei DG) не оказывали достоверного влияния (15). Другой метаанализ только мультиштаммовых комплексов включал 19 РКИ с шестью подгруппами одинаковых мультиштаммовых комплексов (16). Четыре комплекса достоверно повышали показатели эрадикации Н. pylori (L. acidophilus La5 и В. animalis spp. lactis Bbl2; комплекс L. helveticus R52 и L. rhamnosus Rll; комплекс L. acidophilus, B. longum и E. faecalis (штаммы не указаны) и комплекс из восьми штаммов). В ходе своего обзора мы определили, что по одному комплексу (L. helveticus R52 + L. rhamnosus Rll) было четыре РКИ с достоверным уменьшением Н. pylori и только одно, показавшее недостоверную эрадикацию Н. pylori. По трем другим типам пробиотиков были РКИ, показавшие достоверное уменьшение или недостоверную эрадикацию Н. pylori. Однако это не так плохо, как может показаться относительно применения пробиотиков у пациентов, инфицированных Н. pylori. Основная причина безуспешности стандартного лечения (не пробиотиками) у этих пациентов - часто возникающие побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота) на фоне лечения Н. pylori стандартными комбинациями антибиотиков, что приводит к высоким показателям несоблюдения схемы лечения и прерывания курса терапии, рассчитанного на 10-14 дней. Самое ценное в приеме специальных пробиотиков у этих пациентов - не эрадикация Н. pylori напрямую, а скорее уменьшение данных побочных эффектов (как в профилактике ААД), что позволяет пациентам пройти полный курс лечения. Метаанализы, в ходе которых оценивали профилактику этих побочных эффектов, также показывают штаммоспецифичность пробиотиков, то есть эффективность одних штаммов по данным критериям результата и неэффективность других (15, 16).
Клиническое применение подходящего типа пробиотика у пациентов - непростая задача. Наш обзор показывает важность учета как специфичности штамма пробиотика, так и способа его применения (специфичности в отношении заболевания). Конкретный тип пробиотика или форма выпуска, эффективная в отношении одного показания или заболевания, может не быть эффективной в отношении другого. Некоторые штаммы пробиотиков оказывались эффективными для профилактики заболевания, но не для его лечения. Было любопытно определить штаммоспецифичность пробиотиков в отношении заболеваний с одинаковым механизмом действия с точки зрения эффекта пробиотиков (например, модуляции воспалительного ответа при ВЗК или СРК). В отношении каждого из воспалительных патологических состояний были эффективны разные типы пробиотиков. Специфичность штамма и специфичность в отношении заболевания также может зависеть от того, каким образом пробиотик может приносить пользу здоровью (например, разница в механизмах действия), или от способности восстанавливать нормальную защитную микробиоту хозяина. Эта область исследований требует дальнейшей проработки.
В числе ограничивающих факторов в оценке штаммоспецифичности и специфичности в отношении заболеваний было ограниченное число испытаний с одними и теми же штаммами или комплексами по каждому конкретному заболеванию, изменения таксономии видов бактерий и грибов и присвоения наименований штаммам и отсутствие международного консенсуса по наименованиям штаммов. В оригинальных публикациях зачастую не указывают штаммы и данные, позволяющие проследить историю разработки пробиотического препарата и определить наименование штамма. В ходе метаанализов и обзоров объединение штаммов и заболеваний должно происходить только когда это уместно. Еще одним ограничивающим фактором было многообразие метрических критериев результатов, используемых для одного штамма в отношении конкретных заболеваний, что ограничивало возможности обобщения результатов нескольких исследований. В этом ценность описательного обзора, сопоставляющего ряд исследований со статистически достоверными и недостоверными результатами. Другой ограничивающий фактор в данном обзоре - разноплановость отдельных показаний (таких как ВЗК), и некоторые пробиотики могут быть более эффективными в отношении некоторых подгрупп заболевания (например, язвенного колита, или болезни Крона, или паучита), но данный анализ был ограничен ввиду малочисленности исследований в этих категориях.

Данные обзора показывают, что имеется четкая штаммоспецифичность и специфичность в отношении заболеваний пробиотических препаратов, и необходимо прилагать все усилия к тому, чтобы указывать конкретные штаммы или комплексы штаммов пробиотиков при анализе эффективности и безопасности пробиотиков. На практике подобрать подходящий пробиотик для каждого пациента проблематично, и для этого необходимо учитывать тип штамма (-ов) назначаемого пробиотика и тип показания или заболевания, в связи с которым необходим пробиотик. Тем не менее имеется высокий уровень доказательности эффективности конкретных пробиотиков в отношении нескольких заболеваний (ААД, CD-ассоциированные инфекции, СРК, ВЗК, диарея путешественников, острая диарея у детей и Н. ру/оп-ассоциированные инфекции).

Задумал и разработал схему обзора и метаанализа: Л. М. (L. М). Выполнили обзор включенных статей, написали и отрецензировали данную статью: Л. М. (L. М.), Ч. Э. (С. Е.) и Э. Г.(Е. G.).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Draper К., Ley С., Parsonnet J. A survey of probiotic use practices among patients at a tertiary medical centre. Benef Microbes (2017) 8 (3): 345-51. doi:10.3920/BM2016.0148. 2. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G. R., Merenstein D. J., Pot B., et al. Expert consensus document: the international scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol Hepat (2014) 11 (8): 506-14. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66.
3. McFarland L. V. From yaks to yogurt: the history, development and current use ofprobiotics. Clin. Infect. Dis. (2015) 60 (S2): S85-90. doi:10.1093/cid/civ054.
4. Cruchet S., Fumes R., Maruy A., Hebei E., Palacios J., Medina F., et al. The Use of probiotics in pediatric gastroenterology: a review of the literature and recommendations by Latin-American experts. Paediatr. Drugs (2015) 17 (3): 199— 216. doi:10.1007/s40272-015-0124-6.
5. Szajewska H., Canani R. B., Guarino A., Hojsak L, Indrio F., Kolacek S., et al. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. /. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. (2016) 62 (3): 495-506. doi: 10.1097/MPG.0000000000001081.
6. Khatri L, Tomar R., Ganesan K., Prasad G. S., Subramanian S. Complete genome sequence and comparative genomics of the probiotic yeast Saccharomyces boulardii. Sci. Rep. (2017) 7 (1): 371-82. doi:10.1038/s41598-017-00414-2.
7. Azai's-Braesco V., Bresson J. L., Guarner F., Corthier G. Not all lactic acid bacteria are probiotics... but some are. Br. /. Nutr. (2010) 103 (7): 1079-81. doi: 10.1017/S0007114510000723. 8. McFarland L. V. Application of meta-analysis to specific research fields: lessons learned. World J. of Meta-Anal. (2015) 3 (4): 188-92. doi:10.13105/wjma.v3.i4.188. 9. Szajewska H. Pooling data on different probiotics is not appropriate to assess the efficacy of probiotics. Ear. /. Pediatr. (2014) 173 (7): 975. doi:10.1007/S00431-014- 2340-4.
10. Goldstein E. J., Tyrrell K. L., Citron D. M. Lactobacillus species: taxonomic complexity and controversial susceptibilities. Clin. Infect. Dis. (2015) 60 (Suppl. 2): S98-107. doi:10.1093/cid/civ072.
11. Millette M., Nguyen A., Amine К. M., Lacroix M. Gastrointestinal survival of bacteria in commercial probiotic products. Intern. J. Probiotics Prebiotics (2013) 8 (4): 149-56.
12. Domig K. J., Kiss H., Petricevic L., Viernstein H., Unger F., Kneifel W. Strategies for the evaluation and selection of potential vaginal probiotics from human sources: an exemplary study. Benef. Microbes (2014) 5 (3): 263-72. doi:10.3920/BM2013.0069.
13. McFarland L. V. Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events: a systematic review. BMJ Open (2014) 4 (8): e005047. doi:10.1136/bmjopen-2014-005047.
14. McFarland L. V. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J. Gastroenterol. (2010) 16(18): 2202-22. doi: 10.3748/wjg.vl6.il8.2202.
15. McFarland L. V., Malfertheiner P., Huang Y., Wang L. Meta-analysis of single strain probiotics for the eradication of Helicobacter pylori and prevention of adverse events. World ]. Meta-Anal. (2015) 3 (2): 97-117. doi: 10.13105/wjma.v3.i2.97.
16. McFarland L. V., Huang Y., Wang L., Malfertheiner P. Systematic review and meta-analysis: multi-strain probiotics as adjunct therapy for Helicobacter pylori eradication and prevention of adverse events. United European J. Gastroenterol. (2016) 4 (4): 546-61. doi:10.1177/2050640615617358.
17. Guyatt G. H., Oxman A. D., Schiinemann H. J., Tugwell P., Knottnerus A.
GRADE guidelines: a new series of articles in the journal of clinical epidemiology. /. Clin. Epidemiol. (2011) 64 (4): 380-2. doi:10.1016/j.jclinepi.2010.09.011.
18. Donelli G., Vuotto C., Mastromarino P. Phyenotyping and genotyping are both essential to identify and classify a probiotic microorganism. Micro Ecol. Health- Dis. (2013) 3:24. doi:10.3402/mehd.v24i0.20105.
19. Dietrich C. G., Kottmann T., Alavi M. Commercially available probiotic drinks containing Lactobacillus casei DN-114001 reduce antibiotic-associated diarrhea.
World J. Gastroenterol. (2014) 20 (42): 15837-44. doi: 10.3748/wjg.v20.i42.15837.
20. Hickson M., D'Souza A. L., Muthu N., Rogers T. R., Want S., Rajkumar C., et al.
Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo-controlled trial. BMJ (2007) 335 (7610): 80-3.doi:10.1136/bmj.39231.599815.55.
21. Cimperman L., Bayless G., Best K., Diligente A., Mordarski B., Oster M., et al.
A randomized double blind, placebo-controlled pilot study of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in hospitalized
adults. J. Clin. Gastroenterol. (2011) 45 (9): 785-9.
doi: 10.1097/MCG.0b013e3182166a42.
22. Ojetti V., Bruno G., Ainora M. E., Gigante G., Rizzo G., Roccarina D., et al.
Impact of Lactobacillus reuteri supplementation on anti-Helicobacter pylori levo flox-acin-based second-line therapy. Gastroenterol. Res. Pract. (2012) 2012: 740381. doi:10.1155/2012/740381.
23. Scaccianoce G., Zullo A., Hassan C., Gentili F., Cristofari F., Cardinale V., et al.
Triple therapies plus different probiotics for Helicobacter pylori eradication.
Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. (2008) 12:251-6.
24. Armuzzi A., Cremonini F., Ojetti V., Bartolozzi F., Canducci F., Candelli M., et al.
Effect of Lactobacillus GG supplementation on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: a pilot study. Digestion (2001) 63 (1): 1-7. doi: 10.1159/000051865.
25. Armuzzi A., Cremonini F., Bartolozzi F., Canducci F., Candelli M., Ojetti V., et al.
The effect of oral administration of Lactobacillus GG on antibiotic-associated gastrointestinal side-effects during Helicobacter pylori eradication therapy.
Aliment. Pharmacol. Ther. (2001) 15 (2): 163-9. doi:10.1046/j.l365-
2036.2001.00923.x.
26. Cremonini F., Di Caro S., Covino M., Armuzzi A., Gabrielli M., Santarelli L, et al.
Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy- related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J.
Gastroenterol (2002) 97 (11): 2744-9. doi: 10.1111/j. 1572-0241.2002. 07063.x.
27'. Miller M., Florencio S., Eastmond J., Reynolds S. Results of 2 prospective randomized studies of Lactobacillus GG to prevent C. difficile infection in hospitalized adults receiving antibiotics. Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents (2008): 578-9.
28. Padilla-Ruiz M., Fernandez Aguiar M. E., Arce Nunez M., Polo Amorin R. [Lactobacillus rhamnosus GG supplementation to reduce side-effects of anti- Helicobacter pylori treatment]. Rev. Gastroenterol. Peru (2013) 33 (2): 121-30.
29. Thomas M. R., Litin S. C., Osmon D. R., Corr A. P., Weaver A. L., Lohse С. M.
Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin. Proc. (2001) 76 (9): 883-9. doi:10.4065/76.9.883.
30. Beausoleil M., Fortier N., Guenette S., Lecuyer A., Savoie M., Franco M., et al.
Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus CU285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can. /. Gastroenterol. (2007) 21 (11): 7326. doi: 10.1155/2007/720205.
31. Gao X. W., Mubasher M., Fang C. Y„ Reifer C., Miller L. E. Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients. Am J. Gastroenterol. (2010) 105 (7): 1636-41. doi:10.1038/ajg.2010.11.
32. Sampalis J., Psaradellis E., Rampakakis E. Efficacy of BIO K+ CL1285 in the reduction of antibiotic-associated diarrhea - a placebo-controlled double-blind randomized, multi-center study. Arch. Med. Sci. (2010) 6 (1): 56-64. doi: 10.5114/aoms.2010.13508.
33. Bhalla A. Randomized placebo-controlled, double blind, multicentric trial on efficacy and safety of probiotic capsules (Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12) for prevention of antibiotic-associated diarrhea in Indian patients [in: abstracts: 40th annual meeting of the American college of clinical pharmacology; September 11-13, 2011; Chicago, IL]. ]. Clin. Pharmacol. (2011) 51 (9): 1327. doi:10.1177/0091270010418046.
34. Sheu B. S., Wu J. J., Lo C. Y., Wu H. W., Chen J. H., Lin Y. S., et al. Impact of supplement with Lactobacillus- and Bifidobacterium containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. (2002) 16: 1669-75. doi:10.1046/j.l365-2036.2002.01335.x.
35. Sheu B. S., Cheng H. C., Kao A. W., Wang S. T„ Yang Y. J., Yang H. B., et al.
Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am J. Clin. Nutr. (2006) 83: 864-9. doi:10.1093/ajcn/83.4.864.
36. De Vrese M., Kristen H., Rautenberg P., Laue C., Schrezenmei J. Probiotic lactobacilli and bifidobacteria in a fermented milk product with added fruit preparation reduce antibiotic associated diarrhea and Helicobacter pylori activity.
J. Dairy Res. (2011) 78 (4): 396-403. doi:10.1017/S002202991100063X.
37. Mirzaee V., Rezahosseini O. Randomized control trial: comparison of triple therapy plus probiotic yogurt vs. standard triple therapy on Helicobacter pylori eradication. Iran Red. Crescent Med. /. (2012) 14 (10): 657-66.
38. Chatterjee S., Kar P., Das T., Ray S., Gangulyt S., Rajendiran C., et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12 for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. J. Assoc. Physicians. India (2013) 61 (10): 708-12.
39. Evans M., Salewski R. P., Christman M. C., Girard S. A., Tompkins T. A.
Effectiveness of Lactobacillus helveticus and Lactobacillus rhamnosus for the management of antibiotic-associated diarrhoea in healthy adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Br. /. Nutr. (2016) 116 (1): 94-103. doi:10.1017/S0007114516001665.
40. Song H. J., Kim J. Y., Jung S. A., Kim S., Park H., Jeong Y., et al. Effect of probiotic Lactobacillus (Lacidofil* cap) for the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study. J. Korean Med. Sci. (2010) 25: 1784-91. doi:10.3346/jkms.2010.25.12.1784.
41. Abbas Z., Yakoob J., Jafri W., Ahmad Z., Azam Z., Usman M. W., et al. Cytokine and clinical response to Saccharomyces boulardii therapy in diarrhea-dominant irritable bowel syndrome: a randomized trial. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. (2014) 26 (6): 630-9. doi:10.1097/MEG.0000000000000094.
42. Choi С. H., Jo S. Y., Park H. J., Chang S. K., Byeon J. S., Myung S. J. A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of Saccharomyces boulardii in irritable bowel syndrome: effect on quality of life. J. Clin. Gastroenterol. (2011) 45 (8): 679-83. doi: 10.1097/MCG.0b013e318204593e.
43. Maupas J. L., Champemont P., Delforge M. Treatment of irritable bowel syndrome. Double blind trial of Saccharomyces boulardu. Med. Chirurgie Dig. (1983) 12 (1): 77-9.
44. Kabir M. A., Ishaque S. M., Ah M. S., Mahmuduzzaman M., Hasan M. Role of Saccharomyces boulardii in diarrhea predominant irritable bowel syndrome.
Mymensingh Med. J. (2011) 20 (3): 397-401.
45. Pineton de Chambrun P., Neut C., Chau A., Cazaubiel M., Pelerin F., Justen P., et al. A randomized clinical trial of Saccharomyces cerevisiae versus placebo in the irritable bowel syndrome. Dig. Liv. Dis. (2015) 47 (2): 119-24. doi:10.1016/j.dld.2014.11.007.
46. Spiller R., Pelerin F., Cayzeele Decherf A., Maudet C., Housez B., Cazaubiel M., et al. Randomized double blind placebo-controlled trial of Saccharomyces cerevisiae CNCM 1-3856 in irritable bowel syndrome: improvement in abdominal pain and bloating in those with predominant constipation. United European Gastroenterol.
J. (2016) 4 (3): 353-62. doi:10.1177/2050640615602571.
47. McFarland L. V., Ozen M., Dinleyici E. C., Goh S. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J.
Gastroenterol. (2016)22 (11): 3078-104. doi: 10.3748/wjg.v22.il 1.3078.
48. Vaisanen M. L., Leskinen M., Siitonen A., Kanervo A., Harila-Saari A., Mottonen M., et al. Occurrence of diarrhea in children receiving oral antibiotics with or without probiotic supplementation with Lactobacillus GG. Micro Ecol. Health Dis. (1998) 10: 199-200.
49. Arvola T., Laiho K., Torkkeli S., Mykkanen H., Salminen S., Maunula L., et al.
Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics (1999) 104 (5): e64. doi:10.1542/peds.l04.5.e64.
50. Vanderhoof J. A., Whitney D. B., Antonson D. L., Hanner T. L., Lupo J. V., Young R. J.. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children./. Pediatr. (1999) 135 (5): 564-8. doi:10.1016/S0022-3476(99)70053-3.
51. Szajewska H., Albrecht P., Topczewska-Cabanek A. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial: effect of Lactobacillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. (2009) 48 (4): 431-6. doi:10.1097/MPG.0b013e318182e716.
52. Bousvaros A., Guandalini S., Baldassano R. N., Botelho C., Evans J., Ferry G. D., et al. A randomized, double-blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn's disease. Inflamm. Bowel. Dis. (2005) 11 (9): 833-9. doi:10.1097/01.MIB.0000175905.00212.2c.
53. Prantera C., Scribano M. L. Probiotics and Crohn's disease. Dig. Liver Dis. (2002) 34 (Suppl. 2): S66-7. doi:10.1016/S1590-8658(02)80168-2.
54. Schultz M., Timmer A., Herfarth H. H., Sartor R. B., Vanderhoof J. A., Rath H. C.. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn's disease. BMC Gastroenterol. (2004) 4: 5. doi:10.1186/1471-230X-4-5.
55. Zocco M. A., Zileri Dal Verme L., Armuzzi A., Nista E. C., Papa A., Candelli M. Comparison of Lactobacillus GG and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis and Crohn's disease. Abstract #S1352. Digestive disease week meeting, May 17-27, 2003. Gastroenterology (2003) 124 (4): A201. doi:10.1016/S0016-5085(03)81006-5.
56. Morrow L. E., Kollef M. H., Casale T. B. Probiotic prophylaxis of ventilator- associated pneumonia: a blinded, randomized, controlled trial. Am J. Respir. Crit. Care Med. (2010) 182 (8): 1058-64. doi:10.1164/rccm.200912-18530C.
57. Hojsak I., Abdovic S., Szajewska H., Milosevic M., Krznaric Z., Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Pediatrics (2010) 125 (5): ell71-6. doi:10.1542/peds.2009-2568.
58. Honeycutt T. C., El Khashab M., Wardrop R. M. Ill, McNeal-Trice K., Honeycutt A. L., Christy C. G., et al. Probiotic administration and the incidence of nosocomial infection in pediatric intensive care: a randomized placebo-controlled trial. Pediatr. Crit. Care Med. (2007) 8 (5): 452-8.
doi: 10.1097/01 .PCC.0000282176.41134.E6.
59. Mastretta E., Longo P., Laccisaglia A., Balbo L., Russo R., Mazzaccara A., et al.
Effect of Lactobacillus GG and breast-feeding in the prevention of rotavirus nosocomial infection. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. (2002) 35 (4): 527-31. doi: 10.1097/00005176-200210000-00013.
60. Szajewska H., Kotowska M., Mrukowicz J. Z., Armanska M., Mikolajczyk W.
Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. /. Pediatr. (2001) 138 (3): 361-5. doi:10.1067/mpd.2001.111321.
61. Hilton E., Kolakowski P., Singer C., Smith M. Efficacy of Lactobacillus GG asaiarrheal preventive in travelers. J. Travel. Med. (1997) 4 (1): 41-3. doi: 10. I l l 1/j. 1708-8305.1997.tb00772.x.
62. Oksanen P. J., Salminen S., Saxelin M., Hamalainen P., Ihantola-Vormisto A., Muurasniemi-Isoviita L., et al. Prevention of travellers' diarrhoea by Lactobacillus GG. Ann. Med. (1990) 22 (1): 53-6. doi: 103109107853899009147242.
63. Goldenberg J. Z., Lytvyn L., Steurich J., Parkin P., Mahant S., Johnston В. C.
Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst. Rev. (2015) (12): CD004827. doi:10.1002/14651858.
64. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R., Wang Z., Miles J. N., Shanman R., et al.
Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA (2012) 307 (18): 195969.doi:10.1001/jama.2012.3507.
65. Sun J., Buys N. J.. Glucose- and glycaemic factor-lowering effects of probiotics on diabetes: a meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Br. J. Nutr. (2016) 115 (7): 1167-77. doi:10.1017/S0007114516000076.
66. Lau C. S., Chamberlain R. S. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Gen.
Med. (2016) 9: 27-37. doi: 10.2147/IJGM.S98280.
67. Lu M., Yu S., Deng J., Yan Q., Yang C., Xia G., et al. Efficacy of probiotic supplementation therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One (2016) 11 (10): eO 163743. doi:10.1371/journal.pone.0163743.
68. Lv Z., Wang B., Zhou X., Wang F., Xie Y., Zheng H., et al. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: a meta-analysis.
Exp. Ther. Med. (2015) 9 (3): 707-16. doi:10.3892/etm.2015.2174.
69. Zhang Y., Lixiang L., Guo C., Mu D., Feng B., Zuo X., et al. Effects of probiotic type, dose and treatment duration on irritable bowel syndrome diagnosed by Rome III criteria: a meta-analysis. BMC Gastroenterol. (2016) 16: 62. doi:10.1186/sl2876-016-0470-z.
70. McFarland L. V., Goh S. Preventing pediatric antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections with probiotics: a meta-analysis. World J. Meta Anal. (2013) 1 (3): 102-20. doi:10.13105/wjma.vl.i3.102.
71. McFarland L. V.. An observation on inappropriate probiotic sub-group classifications in the meta-analysis by Lau and Chamberlain. Int. J. Gen. Med. (2016) 9: 333-6. doi:10.2147/IJGM.Sl 19970.
72. McFarland L. V.. Importance of subgroup analysis in probiotic meta-analyses. Letter to the editor. Br. J. Nutr. (2016) 116: 375-6. doi: 10.1017/S0007114516002026.
73. Glanville J., King S., Guarner F., Hill C., Sanders M. E. A review of the systematic review process and its applicability for use in evaluating evidence for health claims on probiotic foods in the European Union. Nutr. J. (2015) 14: 16-24. doi:10.1186/sl2937-015-0004-5.
74. Hill C., Scott K., Klaenhammer T. R., Quigley E., Sanders M. E. Probiotic nomenclature matters. Gut Microbes (2016) 7 (1): 1-2. doi:10.1080/19490976.2015.1127484.
75. Szajewska H., Horvath A., Kolodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol. Ther. (2015) 41 (12): 1237-45. doi:10.1111/apt.l3214.
76. Szajewska H., Ruszczynski M., Kolacek S. Meta-analysis shows limited evidence for using Lactobacillus acidophilus LB to treat acute gastroenteritis in children.
Acta Paediatr. (2014) 103 (8): 249-55. doi:10.1111/apa.l2487.
77. Urbancsek H., Kazar T., Mezes L, Neumann K. Results of a double-blind, randomized study to evaluate the efficacy and safety of antibiophilus in patients with radiation-induced diarrhoea. Eur. ]. Gastroenterol. Hepatol. (2001) 13: 391-6. doi:10.1097/00042737-200104000-00015.
78. Yuan F„ Ni H„ Asche С. V., Kim M„ Walayat S., Ren J. Efficacy of Bifidobacterium infantis 35624 in patients with irritable bowel syndrome: a meta­ analysis. Curr. Med. Res. Opin. (2017) 33 (7): 1191-7. doi: 10.1080/03007995.2017.1292230.
79. Allen A. P., Clarke G., Cryan J. F., Quigley E. M. M., Dinan T. G.. Bifidobacterium infantis 35624 and other probiotics in the management of irritable bowel syndrome. Strain specificity, symptoms and mechanisms. Curr. Med. Res. Opin. (2017) 33 (7): 1349-51. doi:10.1080/03007995.2017.1322571.