Варсенале врачей общей медицинской практики лидирующее положение среди психотропных препаратов занимают производные бензодиазепина, что обусловлено их востребованностью при лечении расстройств психической адаптации, которые встречаются у 10% пациентов общемедицинской практики, у 30% пациентов терапевтического стационара (1).
Транквилизаторы бензодиазепинового ряда обладают широким спектром активности – анксиолитическим, седативным, миорелаксирующим, противосудорожным, снотворным, вегетостабилизирующим эффектом, что имеет значение при
купировании разнообразных симптомов психической дезадаптации. Другим преимуществом транквилизаторов является их безопасность, высокая эффективность, быстрое достижение терапевтического эффекта (2).
Однако транквилизаторы бензодиазепиновой структуры, как известно, обладают и существенными побочными эффектами – чрезмерная седация, симптомы психической расторможенности, ажитация, нарушения познавательных функций при длительном приеме. Помимо этого, все производные бензодиазепинов могут в той или иной степени вызывать синдром отмены, который проявляется вегетативными расстройствами (гипергидроз, нарушения пищеварения, тахикардия),
расстройствами сна, головокружениями, эмоциональной лабильностью. В клинике синдрома отмены описаны и острые психотические состояния, депрессия, хореоатетоз и, наконец, состояния зависимости.
Эти два обстоятельства – высокая востребованность транквилизаторов при лечении расстройств психической адаптации и вероятность формирования нежелательных явлений при длительном назначении бензодиазепиновых транк-
вилизаторов обусловили необходимость создания иных (эффективных, но безопасных) транквилизаторов. К таким препаратам относится анксиолитик этифоксин (Стрезам®) – транквилизатор небензодиазепиновой структуры (производитель – Biocodex, Франция).
Первые данные о препарате как о потенциально психотропном соединении относятся к 1970 годам (3). За период с 1995 по 2007 гг. препарат этифоксин был использован для лечения более 11,3 млн пациентов. Препарат этифоксин зарегистриро- ван более чем в 40 странах мира, в 2008 году – в РФ под торговым названием Стрезам®.
Анализ результатов специальных исследований препарата этифоксина, проведенных в различных клиниках Франции (в психоневрологических и кардиологических отделениях) свидетельствует о доказанной его высокой анксиолитической эф-
фективности и безопасности (4). 170 пациентов с первичным диагнозом расстройства адаптации в сочетании с тревогой в течение 4 недель получали лечение этифоксином (150-200 мг/сут.) либо буспироном (15-20 мг/сут.). По результатам этого
рандомизированного двойного слепого исследования оба препарата оказались эффективными и безопасными, однако при лечении этифоксином были достигнуты существенно более высокие результаты терапии, что свидетельствует, по мнению авторов, о необходимости дальнейших исследований в этой области, подтверждения полученных результатов.
При исследовании этифоксина его терапевтическая эффективность сравнивалась с эффективностью лоразепама – одного из наиболее мощных бензодиазепиновых транквилизаторов; исследовались седативный эффект препарата и его влияние на мнестические функции (5). В этом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании участвовали 48 здоровых субъектов. Действие лекарственных субстанций оценивали по ряду субъективных и объективных показателей, определяющих настроение и остроту реакции (визуальная аналоговая шкала), внимание (тест Берриджа), психомоторную функцию (время принятия решения) и память (ряд цифр, немедленное и замедленное воспроизведение объектов). Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что пероральный прием 2 мг лоразепама у здоровых субъектов вызывал седативный эффект и одновременно ухудшение психомоторной реакции, антероградную амнезию. Было установлено, что в то время как острота реакции, психомоторная функция и запоминание под воздействием лоразепама значительно снижались, прием этифоксина (по 50 и 100 мг) не вызывал подобного действия.
Выявлены также различия в субъективной оценке седативного эффекта при применении сравниваемых препаратов и длительности его протекания (за исключением показателя активности) – через час после приема лекарства субъекты, принимавшие лоразепам, чувствовали в себе больше сил, чем принимавшие 100 мг этифоксина.
Объяснением этому может служить так называемый психостимулирующий эффект вследствие малой концентрации лоразепама в крови через час после его приема.
Способность к воспроизведению картинок у лиц, принимавших лоразепам, ухудшилась значительно, что позволяет предположить негативное влияние бензодиазепинов на усвояемость новой информации. Сходное воздействие лоразепама
установлено и на психомоторную реакцию, что выражалось увеличением времени ответной реакции. Результаты воздействия лоразепама достигали наибольшей величины через 2 часа после принятия препарата, что коррелирует с пиковыми значениями концентрации вещества в плазме и его фармакодинамическими свойствами.
Напротив, по результатам исследования однократный пероральный прием этифоксина лишь незначительно влияет на объективные и субъективные показатели психомоторной реакции, бдительности и когнитивных функций по сравнению с
плацебо и лоразепамом. В разные отрезки времени не отмечалось значимого ухудшения реакции в ходе теста на память и теста Берриджа. Установлено, что единственный зафиксированный отрицательный эффект этифоксина (при дозировке
100 мг) – это сонливость.
Фармакокинетической особенностью этифоксина является его быстрое всасывание и достижение максимальной концентрации в плазме крови через 2,5 часа после приема; похожая картина наблюдается и при приеме лоразепама. По этой причине измерения производили при максимальных концентрациях обоих лекарств.
О высокой терапевтической эффективности этифоксина свидетельствуют и результаты другого более позднего исследования (6). Целью этого двойного слепого рандомизированного испытания с параллельными группами было сравнить (по критерию не меньшей эффективности) эффективность этифоксина, небензодиазепинового анк- сиолитического препарата, и лоразепама, бензодиазепина, в лечении амбулаторных пациентов с нарушениями адаптации при тревожных расстройствах, наблюдавшихся у врачей общей практики. По данным авторов, такого рода случаи составляют почти 10% от психологически мотивированных консультаций в учреждениях первичной медицинской помощи.
191 амбулаторный пациент должны были принимать этифоксин (50 мг 3 раза в день) или лоразепам (0,5-1 мг/день) в течение 28 дней. Эффективность оценили на 7-й и 28-й дни лечения. Главным критерием оценки эффективности служила оценочная шкала Гамильтона для оценки тревожных расстройств (НАМ-А): показатели на 28-й день сравнивали с таковыми в начале исследования.
Анксиолитический эффект этифоксина оказался не ниже эффекта лоразепама (снижение по шкале НАМ-А 54,6% и 52,3% соответственно, p = 0,0006). Данные препараты показали одинаковую эффективность на 28-й день. Однако ответ
на лечение был выше у пациентов, получавших этифоксин (значение по шкале НАМ-А снизилось до ≥ 50%, p = 0,03). Клиническое улучшение, основанное на оценках по шкале общей клинической оценки (CGI), шкале социальной адаптации,
самооценки (SAS-SR) и шкале Шихана, наблюдалось при лечении как этифоксином, так и лоразепамом, однако заметное улучшение (p = 0,03) и значительный терапевтический эффект без нежелательных явлений (по данным CGI) был заре-
гистрирован у большего числа пациентов, принимавших этифоксин (p = 0,04). Кроме того, через 1 неделю после прекращения терапии у меньшего числа пациентов, принимавших этифоксин, наблюдалось возобновление симптомов тревожных расстройств по сравнению с пациентами, получавшими терапию лоразепамом.
В обзоре по возможностям применения анксиолитика Стрезам® (7) приводятся результаты различных исследований, выполненных в последние три года – сравнительные исследования эффективности этифоксина и других анксиолитиков,
оценка его эффективности при лечении различных контингентов больных, в частности, с соматоформными и психосоматическими расстройствами. В соответствии с этими данными этифоксин достоверно уменьшал выраженность тревожных расстройств, частоту панических пароксизмов и проявления кардиоваскулярной и респираторной
дисрегуляции (8), кроме того, достоверно улучшал настроение у пациентов с депрессивными проявлениями легкой степени тяжести (9, 10).
Благодаря снижению избыточной активации симпатической части вегетативной нервной системы и патогенетически связанной с ней повышенной тревожности, выраженному вегетостабилизирующему эффекту препарат показан и при
лечении вегетососудистой дистонии (11). Применение препарата способствовало уменьшению и исчезновению симпаталгий, снижению частоты панических атак. Положительное влияние оказывал препарат и на нарушения сна, тревожность, метеозависимость, нервно-мышечную возбудимость и головную боль напряжения.
Эмпирическим путем было установлено (12), что на фоне приема этифоксина снизилась частота сердцебиений, неприятных ощущений в грудной клетке, приступов одышки и «нехватки воздуха», практически исчезли вегетативные проявления в
виде сухости во рту, потливости, нормализовался сон, повысилась общая работоспособность, реже отмечалась лабильность пульса и артериального давления. Пациенты отмечали исчезновение страха перед возможным развитием приступа.
О высокой эффективности применения этифоксина в составе комплексного лечения соматической патологии на фоне выраженных невротических нарушений свидетельствуют и исследования в гастроэнтерологической практике (13, 14),
где этифоксин может считаться препаратом выбора. При применении препарата достоверно установлено, что он ослабляет усиленную моторику желудочно-кишечного тракта и ощущение дискомфорта в животе, стабилизирует артериальное дав-
ление, что как раз не характерно для препаратов бензодиазепинового ряда. Этифоксин можно рассматривать в качестве неотъемлемого компонента комбинированной терапии хронического болевого синдрома, в частности у пациентов с хроническим болевым синдромом вследствие ревматоидного артрита (15).
Общая точка зрения исследователей состоит в том, что анксиолитик этифоксин эффективен при весьма широком круге тревожно-невротических расстройств и психосоматической патологии, расстройствах сна, вегетососудистой дистонии и т.д. Он не оказывает отрицательного влияния на психомоторные и когнитивные функции, мышечный тонус; к нему не формируется зависимость, толерантность и также не возникает синдром отмены. Благодаря этому препарат открывает большие возможности для эффективного лечения различных нарушений в психиатрической, наркологической, неврологической и общесоматической практике.
В 2008-2009 гг. впервые в России было проведено открытое рандомизированное контолируемое исследование эффективности этифоксина в сравнении с феназепамом при лечении пациентов с расстройствами адаптации (16). Для проведения этого исследования были отобраны 90 пациентов в трех психиатрических центрах в Москве и Санкт- Петербурге. Больные были рандомизированы на две группы, получавшие перорально феназепам в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) либо этифоксин в дозе 150 мг в сутки (50 мг утром и 100 мг вечером). Лечение проводилось в течение 6 нед. Эффективность и безопасность оценивались на 7-й и 42-й дни курсовой терапии. Синдром отмены оценивался через 1 нед. после окончания исследования (49-й день). Уровень тревожности регистрировался в соответствии со шкалой тревожности Гамильтона на исходном уровне, на 7-й и 42-й дни. Общее развитие заболевания оценивалось с использованием шкалы CGI (Шкала глобального клинического впечатления): глобальное клиническое улучшение на 7-й и 42-й дни, уровень тяжести заболевания на исходном уровне на 7-й и 42-й дни, а также терапевтический индекс на 7-й и 42-й дни. Побочные эффекты, диагностированные самостоятельно или в ходе наблюдения, регистрировались в течение всего исследования. Синдром отмены после окончания терапии оценивался на 49-й день по шкалам HAM-A и CGI и определялся как разница между результатами показателей 49 и 42-го дней. Список рандомизации был создан по каждому центру до начала исследования при определении его дизайна.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что этифоксин эффективен при терапии расстройств адаптации. Так, показатели тревоги по шкале HAM-A уменьшились на 7-й день и впоследствии неуклонно снижались до 42-го дня
лечения. Эти показатели были сопоставлены с данными анксиолитического действия феназепама у пациентов группы сравнения. Выявленные высокая эффективность этифоксина при терапии расстройств адаптации, не уступающая феназепаму, и практическое отсутствие у него побочного действия позволяет предполагать, что в клинической
практике появилось анксиолитическое средство, равное по действию наиболее мощным транквилизаторам из группы бензодиазепина. По данным исследования, этифоксин характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с феназепамом (1 побочный эффект в группе этифоксина против 21 в группе феназепама). Это легло в основу вы-
сказанного мнения, согласно которому этифоксин можно отнести к группе дневных транквилизаторов.
Имеющиеся к настоящему времени результаты клинических исследований и практики применения этифоксина позволяют определить его основные клинико-фармакологические характеристики.

Этифоксин – производное бензоксазина, обладает анксиолитической активностью, в меньшей степени – оказывает седативное действие. Не вызывает привыкания и синдрома отмены. Согласно одной из гипотез причиной отсутствия отме-
ченных ранее эффектов может служить механизм действия этифоксина, т.е. его фармакодинамика. Действительно, исследование эффектов этифоксина показало, что он облегчает ГАМК-эргическую синаптическую передачу в гипоталамических нейронах и таким образом оказывает двоякий эффект на эти нейроны: выраженную положительную ал-
лостерическую модуляцию ГАМК А-рецепторов через сайт, отличный от взаимодействующего с бензодиазепинами, и косвенный эффект, при котором в стимуляцию могут быть вовлечены периферические митохондриальные бензодиазепиновые рецепторы, контролирующие, в свою очередь, нейростероидный синтез.
Препарат быстро всасывается из ЖКТ, быстро метаболизируется в печени до образования нескольких метаболитов. Один из них (диэтилэтифоксин) является активным и его период полувыведения составляет около 20 часов. Проникает
через плацентарный барьер. Время достижения максимальной концентрации в крови – 2-3 часа, период полувыведения – около 6 часов. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов, в небольших количествах – в неизменном виде;
выводится также с желчью.

Показания: применяется для устранения тревоги, страха, внутреннего напряжения, повышенной раздражительности, сниженного настроения, в том числе на фоне соматических заболеваний, особенно кардиоваскулярной природы.
Противопоказания: шоковые состояния, миастения, тяжелые нарушения функции печени/комендуется использовать препарат в возрасте до 18 лет. Не рекомендуется применение препарата при кормлении грудью и беременности.

Способ применения и дозы: внутрь с небольшим количеством воды. Доза препарата определяется индивидуально в зависимости от состояния больного. Обычно назначается по 1 капсуле (50 мг) 3 раза в день или по 2 капсулы 2 раза день
(150-200 мг в сутки). Продолжительность лечения – от нескольких дней до 4-6 недель в зависимости от состояния больного.

Побочные действия: незначительная сонливость, появляющаяся в первые дни приема и обычно исчезающая самостоятельно в процессе лечения; редко – кожные высыпания, а также аллергические реакции в виде крапивницы и отека Квинке.

Передозировка: симптомы вялости, чрезмерной сонливости. Лечение – промывание желудка большим количеством воды, симптоматическое лечение. Специфический антидот отсутствует. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: потенцирует действие препаратов, угнетающих ЦНС, таких как опиоидные анльгетики, барбитураты, снотворные препараты, антигистаминные средства, нейролептики и др. Также усиливает воздействие алкоголя.

Особые указания: из-за присутствия в составе препарата лактозы, препарат не должен использоваться при галактоземии, синдроме мальабсорбции глюкозы и галактозы, а также в случае лактозной недостаточности. В случае пропуска приема
препарата не следует удваивать дозу при следующем приеме. В связи с риском возникновения сонливости следует избегать во время лечения управления транспортом и деятельности, требующей повышенного внимания. Не рекомендуется принимать препарат совместно с алкогольными напитками. Не превышать предписанную врачом дозу. Препарат отпускается из аптеки по рецепту врача.

Таким образом, данные литературы по изучению фармакологической активности этифоксина и существующий опыт клинического его применения свидетельствуют, что этот препарат обладает оригинальным механизмом действия, для которого характерны максимальная избирательность и физиологичность в отношении влияния на все звенья развития тревоги. Препарат лишен известных недостатков транквилизаторов бензодиазепиновой структуры. В силу высокой эффективности при лечении тревожных расстройств, широкого спектра действия, безопасности препарат может быть
рекомендован для использования как в психиатрической, так и в общей медицинской практике.

Литература:
1. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М.: Медицина, 2000. 495 с.
2. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007. 381 с.
3. Линский И.В., Минко А.И., Самойлова Е.С., Минко А.А. Опыт применения этифоксина у больных с алкогольной зависимостью // Медицинская газета «Здоровая Украина». 2008; №10: 74-75.
4. Servant D., Graziani P.L., Moyse D. et al. Treatment of adjustment disorder with anxiety: efficacy and tolerance of etifoxine in a doubleblind controlled study // Encephale. 1998; 24: 569-574.
5. Micallef J., Soubrouillard C., Guet F. et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjectes // Fundam. Clin. Pharmacol. 2001; 15: 209-216.
6. Nguyen N., Fakra E., Pradel V. et al. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind
controlled study in general practice // Hum. Psychopharmacol. 2006; Vol. 21, № 3: 139- 149.
7. Бородин В.И., Зубко В.Г. Широкие возможности применения нового анксиолитика Стрезам // Российский медицинский журнал. 2009; №11: 806-808.
8. Виничук С.М., Крылова В.Ю., Рогоза С.В. Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии // Междунар. неврол. журн. 2008; №2: 9-15.
9. Марута Н.А., Семикина Е.Е. Применение анксиолитической терапии в лечении соматоформной вегетативной дисфункции // Новости мед. и фарм. 2008; №5: 14-15.
10. Приходько В.Ю., Масленникова Н.А., Редько Л.А. Коррекция психосоматических расстройств в практике терапевта // Новости мед. и фарм. 2008; №4: 18-20.
11. Морозова О.Г., Киреев И.В. Коррекция вегетативных и тревожных нарушений в практике врача–интерниста // Новости мед. и фарм. 2007; №7: 6-7.
12. Бурчинский С.Г. Анксиолитики в кардиологической практике // Медицинская газета «Здоровая Украина». 2008; №11-1: 30-31.
13. Звягинцева Т.Д., Гриднева С.В. Язвенная болезнь: вопросы применения анксиолитиков в комплексной терапии // Медицинская газета «Здоровая Украина». 2009; №4: 32.
14. Палий И.Г., Резниченко И.Г., Севак Н.М. Психосоматические расстройства в гастроэнтерологической практике: особенности клинического течения и медикаментозной терапии // Новости мед. и фарм. 2007; № 6.
15. Лисенко Г.И., Ткаченко В.И. Психоэмоциональные аспекты хронической боли у больных ревматоидным артритом // Медицинская газета «Здоровая Украина». 2008; №10: 66-67.
16. Александровский Ю.А., Краснов В.Н., Незнанов Н.Г., Ромасенко Л.В. Эффективность этифоксина в сравнении с феназепамом при лечении пациентов с расстройствами адаптации (открытое рандомизированное контролируемое исследование) // Российский психиатрический журнал. 2010; №1: 80-84.