Проблемы психофармакотерапии тревожных расстройств не теряют своей актуальности. Согласно эпидемиологическим исследованиям распространенность анксиозных нарушений находится на высоком уровне. Так, среди населения этот показатель за год, предшествующий обследованию (year prevalence), колеблется в зависимости от страны в пределах 2,4–18,2% [19], а в течение жизни (lifetime prevalence) – 13,6–28,8% [7, 16]. Еще выше частота тревожных состояний в общемедицинской практике, где, по данным современных исследований, только на момент обследования (point prevalence) этот показатель составлял 10–19% [8, 14, 15, 17, 22, 26], а при некоторых соматических заболеваниях – 34–50% [12, 25, 31].
Наряду с синдромально завершенными тревожными расстройствами трудно переоценить значимость анксиозных нарушений субклинического уровня, развивающихся в виде реакций в пределах ресурсов личности (расстройства адаптации – F43.2 по МКБ-10). Учитывая такой диагностический критерий этих состояний, как становление симптомов «после воздействия психосоциального стрессора, не являющегося необычным или катастрофическим», закономерным оказывается предположение о высокой распространенности этих реактивных состояний. По предварительным оценкам, их частота среди населения составляет 10–30% и более [32], а в некоторых областях общей медицины достигает 35% [19].
Потребность в лечении прежде всего неглубоких анксиозных нарушений остается на достаточно высоком уровне. Так, если в развитых странах при выраженных психопатологических расстройствах доля больных, получающих психофармакотерапию, составляет 49,7–64,5%, а при умеренных – 16,7–50%, то при легких колеблется от 11,2 до 35,2% [11]. Такое положение обусловлено не только трудностями распознавания субклинических нарушений и врачебными предпочтениями, определяющимися более широким использованием при этом психотерапии, но и нехваткой доказавших свою анксиолитическую активность средств, также обладающих приемлемой переносимостью.
Психофармакотерапия тревожных симптомокомплексов подразумевает активное использование прежде всего анксиолитиков бензодиазепиновой структуры. Последние наряду с высокой эффективностью («золотой стандарт» в
лечении тревоги [10]) и относительно благоприятным профилем безопасности, обусловливающим активное
применение этих средств не только в психиатрии, но и в общей медицине, не лишены ряда недостатков. Речь идет о
широком спектре эффектов бензодиазепинов, часто оказывающихся нежелательными при тревожных наруше-
ниях, требующих селективного анксиолитического воздействия. Сюда могут быть отнесены гипноседативное и
миорелаксирующее действие, угнетение когнитивных функций и «поведенческая токсичность». Кроме того, ограничение использования бензодиазепиновых транквилизаторов обусловлено значительным аддиктивным потенциалом этих препаратов. При длительном их применении возможно повышение толерантности, формирование зависимости и развитие синдрома отмены [3, 5, 6]. Следует избегать длительного приема бензодиазепинов, ограничиваясь 2–4 нед, – сроком, не всегда достаточным для эффективного купирования тревожной симптоматики.
Современные тенденции развития анксиолитической психофармакотерапии, направленные во многом на преодоление недостатков бензодиазепинов, не ограничиваются активным внедрением в практику обладающих противотревожным эффектом антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и др.). Одним из активно развивающихся направлений является поиск альтернативных средств небензодиазепиновой структуры, отличающихся селективным анксиолитическим эффектом и лишенных недостатков классических транквилизаторов, – «новых анксиолитиков» [4].
Среди подобных препаратов выделяется этифоксин (Стрезам) – 2-этиламино-6-хлоро-4-метил-4-фенил-4Н- 3,1-бензоксазина гидрохлорид – анксиолитик, обладающий уникальным двойным механизмом действия. Во-первых, этифоксин напрямую влияет на нейрональные ГАМКА-рецепторы, регулирующие активность хлорных каналов, реализуя таким образом непосредственный анксиолитический эффект [23, 27–29]. Однако в отличие от бензодиазепиновых транквилизаторов, связывающихся с α- или δ-субъединицами рецепторного комплекса ГАМК, препарат взаимодействует с β2- и β3-субъединицами [13].
Во-вторых, этифоксин модулирует ГАМКергическую передачу с помощью непрямого механизма, обусловленного активацией периферических бензодиазепиновых рецепоров (PBR) митохондрий и стимуляцией образования в них нейростероидов, в свою очередь связывающихся с рецепторным комплексом ГАМК [23]. Благодаря указанным особенностям рецепторной активности препарат сочетает анксиолитические свойства с благоприятным профилем безопасности.
Хорошая переносимость этифоксина установлена в доклинических испытаниях и подтверждена в исследованиях с участием больных, страдающих тревожными расстройствами1. Так, при назначении этифоксина здоровым добровольцам в максимально переносимых дозах (до 1500 мг – 30 капсул) клинические и лабораторные параметры безопасности оказались на высоком уровне. Зарегистрировано лишь шесть легких нежелательных явлений, не потребовавших отмены препарата. При дозе 400 мг отмечались головная боль (у 1 пациента) и тошнота (у 1 пациента); 1200 мг – сонливость (у 2 пациентов); 1500 мг – головные боли (у 1 пациента) и гипотензия без брадикардии (у 1 пациента).
Наряду с общим профилем безопасности в одном из исследований [18] с участием 48 здоровых испытуемых (24 женщины, 24 мужчины) целенаправленно изучали влияние этифоксина на когнитивные функции и уровень внимания. J.Micallef и соавт. (2001 г.) спланировали и провели рандомизированное контролируемое испытание, в котором проводился сравнительный анализ эффекта однократного приема этифоксина, лоразепама и плацебо в 4 параллельных группах (по 12 человек каждая): в 1-й группе принимали 50 мг этифоксина, во 2-й – 100 мг этифоксина, в 3-й – лоразепам (2 мг), в 4-й – плацебо [14]. Для оценки таких параметров, как способность к концентрации внимания и запоминанию, настроение, психические и двигательные реакции, до и после приема препаратов выполнен ряд проб, которые включали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) для оценки седативных эффектов (сонливости, головокружения, неловкости движений, бод-
рости, активности, утомляемости) и настроения (тревожности, удовольствия, расслабленности, грусти, подавленности), тест Берриджа (оценка способности к концентрации внимания), определение времени принятия решения (CRT), немедленное и отложенное воспроизведение информации при запоминании изображений и цифрового ряда.

Через 2 ч после приема этифоксина, лоразепама или плацебо были обнаружены статистически значимые межгрупповые различия изучавшихся параметров. Анализ результатов оценки по ВАШ позволил выявить различия в уровне утомляемости (р=0,002), сонливости (р<0,001), выраженности головокружения (р<0,001), неловкости движений (р<0,001). Испытуемые из группы лоразепама чувствовали себя более уставшими, также у них появилось головокружение, чего не отмечалось в группах этифоксина и плацебо. Кроме того, у получивших лоразепам в отличие от испытуемых остальных групп отмечались повышенные сонливость и неловкость движений. При выполнении теста Берриджа число верных ответов в группе лоразепама значительно (р=0,002) уменьшилось по сравнению с группами этифоксина или плацебо. Хотя статистически значимое увеличение числа неправильных ответов было зафиксировано во всех 4 группах, при приеме лоразепама этот показатель превосходил плацебо. Испытуемые, принимавшие лоразепам, в CRT-тесте реагировали в среднем значительно медленнее испытуемых остальных 3 групп. При выполнении заданий на способность к запоминанию испытуемые, получившие лоразепам, набрали значительно меньше баллов по немедленному или отложенному вос-
произведению изображений, чем участники остальных групп, тогда как влияния на выполнение заданий по вос- произведению прямой/обратной числовой последовательности не отмечалось.
В данном исследовании не зафиксировано серьезных побочных эффектов. У 7 испытуемых наблюдали обратимые нежелательные явления в виде сонливости, усиленной потливости и состояние, напоминающее алкогольное опьянение. В пяти случаях такие эпизоды (сонливость, гипергидроз, «опьянение») появились после однократного приема 2 мг лоразепама, в одном – после приема 100 мг этифоксина. Еще у одного испытуемого после приема плацебо отмечалась сонливость.
Исходя из полученных результатов, авторы исследования пришли к выводу, что однократный пероральный прием этифоксина в отличие от лоразепама при меньшей частоте побочных явлений сопровождается лишь незначительным влиянием на объективные и субъективные показатели психомоторной реакции, бдительности и когнитивных функций, т.е. этифоксин в дозах 50 или 100 мг при однократном приеме не вызывает седативного и амнестического эффектов, регистрируемых при приеме препарата активного контроля (лоразепама).
Эффективность этифоксина в отношении проявлений тревоги подтверждена в ряде исследований, выполненных
как на биологических моделях у грызунов [9, 23, 30], так и с участием пациентов, страдающих анксиозными расстрой-
ствами.
Проведено несколько клинических испытаний с активным контролем, в которых в качестве терапии сравнения
использовали бензодиазепиновые транквилизаторы. В двойном слепом исследовании, выполненном N.Ngyen и соавт. (2006 г.), этифоксин сопоставляли с лоразепамом. Включали больных, соответствующих критериям DSM-IV для расстройства адаптации (тревожный тип), с суммарным баллом по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) не менее 20 и не менее 5 баллов по шкале нетрудоспособности Шихана. Анксиолитики были назначены 189 пациентам общеврачебной практики, случайным образом распределенным в две группы терапии: 93 больных получали этифоксин в дозе 150 мг/сут, 96 испытуемых – лоразепам в дозе 2 мг/сут. Продолжительность лечения составляла 28 сут [21].
Эффективность терапии оценивали, исходя из динамики среднего балла по шкалам НАМ-А, общего клинического впечатления (CGI), субъективной шкале социальной адаптации (SAS-SR) и нетрудоспособности Шихана. Главным критерием оценки эффективности было значение по шкале НАМ-А на 28-е сутки в сравнении с результатами в начале исследования. Средний суммарный балл по шкале HAM-A исходно был сопоставим в обеих группах (25,3±3,5 – в группе этифоксина, 25,7±4,4 – в группе лоразепама), а к 28-м суткам терапии снизился до 11,4 в группе этифоксина и до 12,2 в группе лоразепама (снижение по сравнению с базовым уровнем на 54,6 и 52,3% соответственно). Анализ значений по шкале HAM-A показал не меньшую эффективность этифоксина по сравнению с лоразепамом (p=0,0002). Кроме того, эквивалентный эффект терапии (HAM-A) в обеих группах отмечался уже на 1-й неделе лечения: снижение среднего суммарного балла HAM-A составило 30,9 и 30,1% соответственно (р<0,0001). При этом доля респондеров, т.е. пациентов с редукцией среднего
суммарного балла HAM-A на 50%, оказалась значимо больше в группе этифоксина (72% против 56%; р=0,0288). Пока-
затели по шкале CGI также улучшились в обеих группах к 28-м суткам исследования. Уменьшение тяжести заболевания по CGI при применении этифоксина было аналогично отмеченному при использовании лоразепама (средний балл по шкале CGI 2,7 и 2,8 соответственно). После 1 мес лечения средний балл по шкале SAS-SR был одинаковым в группах пациентов, принимавших этифоксин и лоразепам (2,0±0,6), что соответствовало снижению данного показателя от исходного значения на 17,1 и 17,4% соответственно. Аналогичным образом, не обнаруживая существенных различий по шкале Шихана, в обеих группах снижались показатели нетрудоспособности: различия относительно исходного уровня в сфере работы, социальной и семейной сферах составили 38,8, 49,0 и 42,0% в группе этифоксина и 35,1, 37,4 и 30,4% у больных, принимавших лоразе- пам.
Также между двумя группами терапии не наблюдалось существенных различий по частоте развития и тяжести нежелательных явлений (серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, на фоне исследуемых препаратов не отмечено). Зарегистрировано 69 нежелательных явлений: у 20% больных – в группе этифоксина (у 19 пациентов) и у 29% – в группе лоразепама (у 28 пациентов). Сонливость была единственным побочным эффектом, развившимся более чем у 5% пациентов, из которых 10 принимали этифоксин и 18 – лоразепам (10,7 и 18,7% соответственно; р=0,12). Из 13 пациентов, досрочно выбывших из исследования (этифоксин – 6 наблюдений, лоразепам – 7), 7 прекратили терапию из-за нежелательных явлений, связанных с лечением (этифоксин – 2 наблюдения, лоразепам – 5 наблюдений).
Таким образом, согласно заключению авторов в данном исследовании этифоксин по эффективности не уступал лоразепаму, при этом характеризовался быстрым наступлением терапевтического действия уже на 1-й неделе лече-
ния. По профилю безопасности существенных различий между препаратами также не выявлено.
Данные, сопоставимые с результатами N.Ngyen и соавт. (2006 г.), получены в исследовании, также включавшем пациентов с реактивными тревожными нарушениями, авторы которого осуществили сравнение этифоксина с одним из широко используемых в отечественной практике представителей бензодиазепиновых транквилизаторов феназепамом [1]. Общая выборка исследования была сформирована из 90 больных с диагнозом «расстройство адаптации» (F43.2 по МКБ-10) при длительности заболевания не менее 4 нед и уровне тревожности по HAM-A более 20 баллов. Пациенты были рандомизированы на две группы: 46 больных получали перорально феназепам в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), а 44 – этифоксин в дозе 150 мг/сут (50 мг утром и 100 мг вечером). Длительность лечения составила 6 нед. Эффективность и безопасность оценивали на 7 и 42-й дни терапии, синдром отмены – через 1 нед после окончания исследования (49-й день).
Согласно полученным авторами исследования результатам показатели уровня тревожности по шкале HAM-A снизились в обеих группах (от исходных 29,73±7,62 балла в группе этифоксина и 27,83±5,95 балла в группе феназепама к 42-му дню лечения до 12,98±4,16 и 15,21±6,02 балла соответственно), т.е. редукция среднего суммарного балла по шкале HAM-A составила 56,34 и 45,35% соответственно. Среднее расхождение (этифоксин – феназепам) достигало -3,17 (95% доверительный интервал – ДИ -5,25; -1,09).
На 7-й день средний показатель тревожности составил 25,09±5,77 балла в группе этифоксина и 23,24±5,40 балла в группе феназепама. Среднее расхождение (этифоксин – феназепам) составило 0,37 (95% ДИ -0,70; 1,44). Исходя из этих данных, авторами был сделан вывод об отсутствии превосходства в терапевтическом эффекте феназепама по сравнению с этифоксином как на 42-й, так и на 7-й день терапии. К 42-му дню лечения у 60% пациентов в группе феназепама отмечалось «очень сильное улучшение» или «сильное улучшение» по шкале CGI, тогда как остальные пациенты отметили «минимальное улучшение». В группе этифоксина более 75% пациентов оценили свое состояние как «очень сильное улучшение» или «сильное улучшение», 10% – как «минимальное улучшение», а 10% – как «ухудшение». Различие между двумя терапевтическими группами по шкале CGI было статистически значимым на 42-й день.
Наряду с этим у пациентов в группе этифоксина на 42-й день терапии оказался выше индекс эффективности
(2,76±0,87 в группе этифоксина по сравнению с 2,22±0,95 в группе феназепама; p=0,004).
За время исследования отмечено 22 побочных эффекта: один из них был связан с приемом этифоксина и 21 – фе- назепама. В группе феназепама побочное действие зафиксировано у 15 пациентов (32,61% исследованных). Отмечены такие эффекты, как сонливость, головокружение, сомноленция, трудности с пробуждением (18,18% пациентов), мышечная слабость, головная боль, ослабление внимания, миастения и боли в животе (один пациент в группе этифоксина). Отмечено статистически значимое различие между группами этифоксина и феназепама по числу побочных эффектов, послуживших причиной для прерывания лечения (8 по сравнению с 0; p=0,002). Синдром отмены, определявшийся как увеличение среднего балла по шкале HAM-A между 42 и 49-м днями, чаще встречался в группе феназепама (26 против 3; p<0,001). Среднее расхождение показателей по шкале HAM-A между 49 и 42-м днями было отрицательным в группе этифоксина и положительным в группе феназепама.
Исходя из полученных сведений, авторы приходят к выводу об эффективности этифоксина при лечении расстройств адаптации, поскольку в процессе терапии уровень тревоги по шкале HAM-А снизился уже на 7-й день и впоследствии неуклонно уменьшался до 42-го дня лечения. Наряду с подтверждением анксиолитической активности этифоксина, сопоставимой с таковой феназепама, констатирована хорошая переносимость препарата, превосходящая бензодиазепиновый транквилизатор. Эти данные позволяют авторам исследования не только рекомендовать этифоксин к широкому применению в медицинской практике, но и (с учетом выявленных особенностей действия этифоксина) отнести его к группе дневных транквилизаторов.
Сравнительные исследования этифоксина не ограничиваются сопоставлением с «классическими» транквилизаторами. В нескольких публикациях в качестве референсной терапии выступают лекарственные средства, обладающие альтернативными бензодиазепинам механизмами действия. Так, в двойном слепом контролируемом исследовании D.Servant (1998 г.) препаратом сравнения стал агонист серотониновых рецепторов буспирон [24]. Пациенты общей выборки, включавшей 170 больных с расстройствами адаптации (тревожный тип), были случайным образом распределены в две группы: 87 больным назначили этифоксин (150–200 мг), 83 пациентам – буспирон (15–20 мг). Продолжительность лечения составила 28 дней. Состояние пациентов оценивали с помощью шкалы Гамильтона, также определяли терапевтический индекс – соотношение анксиолитического эффекта и нежелательных явлений. Средний суммарный балл по шкале Гамильтона, исходно составлявший в группах 19,03±0,65 и 20,09±0,64 (р=0,25), к концу лечения был значимо ниже в группе этифоксина – 9,48±0,61 (11,18±0,60 – в группе Стрезама; р=0,05). Аналогичным образом терапевтический индекс в группе этифоксина к 28-му дню лечения был значимо выше и составлял 3,20±0,91 балла, тогда как в группе буспирона этот показатель был равен 2,91±0,92 балла (р=0,05). Кроме того, наступление терапевтического эффекта у больных, получавших этифоксин, происходило раньше, чем в группе буспирона (5,91±3,89 дня против 7,00±4,74 дня), хотя различия и не достигали уровня статистической значимости (р=0,12).
Нежелательные явления зафиксированы у 23 пациентов из группы этифоксина и у 26 – из группы буспирона. При этом профиль побочных эффектов у исследуемых препаратов различался. Прием буспирона был преимущественно ассоциирован с нежелательными явлениями со стороны центральной нервной системы (сонливостью, головокружением, головной болью – 17 наблюдений), в то время как лечение этифоксином сопровождалось желудочно-кишечными симптомами (тошнотой, болью в животе, диареей – 9 наблюдений).
Таким образом, в данном исследовании было установлено, что сопоставляемые анксиолитики при лечении расстройств адаптации не эквивалентны. Авторы пришли к выводу, что этифоксин обладает некоторым преимуществом перед препаратом сравнения, превосходя его по активности, терапевтическому индексу и скорости наступления эффекта.
Сравнение этифоксина осуществлено также с еще одним длительное время используемым для лечения тревожных расстройств небензодиазепиновым анксиолитиком – гидроксизином [2]. Выборку открытого исследования составили 30 больных невротическими расстройствами с явлениями генерализованной тревоги (F41.1), распределенных на две равные группы. Лечение осуществлялось в гибком режиме дозирования (этифоксин – 150–200 мг/сут; гидроксизин – 75–150 мг/сут). Для оценки эффективности и безопасности использовали набор стандартных психометрических шкал: шкалу HAM-A, CGI, ВАШ (две субшкалы для субьективной оценки уровня тревоги и ее влияния на социальное функционирование), шкалу побочных эффектов (UKU).
К концу 4-й недели лечения доли респондеров по основным шкалам были сходными, а обнаруженные различия не достигали уровня статистической достоверности: 73,3% против 53,3% по НAM-A и 66,7% против 53,3% по CGI-S для групп, получавших этифоксин и гидроксизин соответственно. Авторами также выявлены и проанализированы особенности клинического действия препаратов с учетом эффекта в отношении отдельных субшкал и пунктов НAMA.
В обеих группах отмечено быстрое уменьшение выраженности психической тревоги. Хотя динамика «когнитивной тревоги» в группах оказалась сходной, однако среди больных, получавших этифоксин обнаружена более интенсивная редукция проявлений по пунктам «внутреннее напряжение», «эмоциональная лабильность», «тревожное настроение», «поведение при осмотре» с достижением значимых различий уже на 2-й неделе. Кроме того, на 3-й неделе при лечении этифоксином отмечено статистически значимое улучшение концентрации внимания, связанное со снижением уровня тревоги.
В обеих группах соматизированные анксиозные проявления редуцировались медленнее симптомов психической тревоги: статистически значимые различия по сравнению с исходным уровнем отмечались по пунктам «мышечные соматические симптомы», «органоневротические сердечно-сосудистые» нарушения и «соматовегетативные симптомы» лишь к концу 4-й недели терапии.
Спектр активности в отношении некоторых соматизированных проявлений тревоги у сравниваемых препаратов несколько отличался. Во время заключительного визита в группе этифоксина отмечалась статистически значимая
редукция (р<0,05) таких пунктов, как «респираторные», «гастроинтестинальные» и «мочеполовые» нарушения, не
зафиксированная в группе гидроксизина. При приеме этифоксина отмечено лишь одно нежелательное явление (сухость во рту), тогда как у 8 из 15 больных, принимавших гидроксизин, отмечался ряд побочных эффектов легкой или умеренной степени тяжести (дневная сонливость, заторможенность, головная боль), которые появлялись в течение 1-й недели терапии на фоне приема минимальной терапевтической дозы или при попытке ее повышения.
А.В.Андрющенко и соавт. (2010 г.) пришли к выводу, что, хотя по основным параметрам эффективности сравниваемые анксиолитики оказались сопоставимы, этифоксин показал более широкий спектр активности, включающий способность влиять на уровень внимания и корригировать связанную с тревогой когнитивную дисфункцию, а также обнаружил активность в отношении более обширного набора соматизированных симптомов. Кроме того, преимуществом этифоксина оказалась более низкая частота нежелательных явлений [2].
Таким образом, обобщая результаты обсуждавшихся исследований, можно констатировать, что этифоксин, являясь представителем группы альтернативных небензодиазепиновых анксиолитиков и обладая оригинальным механизмом действия, не уступает по эффективности при тревожных нарушениях невротического уровня ряду бензодиазепиновых транквилизаторов и другим анксиолитикам небензодиазепиновой структуры. При этом по некоторым параметрам этифоксин превосходит последние: характеризуется быстрым наступлением эффекта, обладает активностью в отношении когнитивных и соматизированных проявлений тревоги. Препарат хорошо переносится, лишен седативного и амнестического эффектов, не вызывает поведенческой токсичности и синдрома отмены, превосходит по уровню безопасности традиционно назначаемые при тревожных расстройствах бензодиазепиновые анксиолитики, а также некоторые широко используемые небензодиазепиновые препараты. Соответственно, этифоксин может быть рекомендован для широкого применения в амбулаторной и общемедицинской практике в качестве эффективного и безопасного дневного транквилизатора.

Литература
1. Александровский Ю.А., Краснов В.Н., Незнанов Н.Г., Ромасенко Л.В. Эффективность этифоксина в сравнении с феназепамом при лечении пациентов с расстройствами адаптации (открытое рандомизированное контролируемое исследование). Рос. психиатрич. журн. 2010; 1: 74–8.
2. Андрющенко А.В., Бескова Д.А., Романов Д.В. Психофармакотерапия генерализованной тревоги (опыт применения Стрезама и Атаракса). Психич. расстройст. в общ. мед. 2010; 1: 33–6.
3. Арана Д., Розенбаум Д. Руководство по психофармакотерапии. М., 2001.
4. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. Экспер. и клин. фармакол. 2002; 5: 4–17.
5. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996.
6. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М., 2005.
7. Alonso J, Angermeyer MC, Bernert S et al. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr Scand 2004; 109 (Suppl. 429): 21–7.
8. Anssea M, Dierick M, Buntinkx F et al. High prevalence of mental disorders in primary care. J Affect Disord 2004; 78 (1): 49–55.
9. Boissier JR, Simon P, Zaczinska M, Fichelle J. Experimental psychopharmacologic study of a new psychotropic drug, 2-ethylamino-6-chloro-4-methyl-4- phenyl-4H-3,1-benzoxazine. Therapie 1972; 27 (2): 325–38.
10. Culpepper L. Effective Recognition and Treatment of Generalized Anxiety Disorder in Primary Care. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004; 6 (1): 35–41.
11. Demyttenaere K, Bruffaerts R, Posada-Villa J et al. Prevalence, severity, and unmet need for treatment of mental disorders in the World Health Organization World Mental Health Surveys. WHO World Mental Health Survey Consortium. JAMA 2004; 291 (21): 2581–90.
12. Dowson C, Laing R, Barraclough R et al. The use of the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study. N Z Med J 2001; 114 (1141): 447–9.
13. Hamon A, Morel A, Hue B et al. The modulatory effects of the anxiolytic etifoxine on GABAA receptors are mediated by the b-subunit. Neuropharmacology 2003; 45: 293–303.
14. Jackson JL, Houston JS, Hanling SR et al. Clinical Predictors of Mental Disorders Among Medical Outpatients. Arch Intern Med 2001; 161: 875–9.
15. Jefferies K, Owino A, Rickards H et al. Psychiatric disorders in inpatients on a neurology ward: estimate of prevalence and usefulness of creening questionnaires. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 414–6.
16. Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication.
Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 593–602.
17. Marchesi C, Brusamonti E, Borghi C et al. Anxiety and depressive disorders in an emergency department ward of a general hospital: a control study Emerg Med J 2004; 21: 175–9.
18. Micallef J, Soubrouillard C, Guet F et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol 2001; 15: 209–16.
19. Miovic M, Block S. Psychiatric disorders in advanced cancer. Cancer 2007; 110 (8): 1665–76.
20. Nandi A, Beard JR, Galea S. Epidemiologic heterogeneity of common mood and anxiety disorders over the lifecourse in the general population: a systematic review. BMC Psychiatry 2009; 9: 31.
21. Nguyen N, Fakra E, Pradel V et al. Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice. Hum Psychopharmacol 2006; 21 (3): 139–49.
22. Olfson M, Fireman B, Weissman MM et al. Mental disorders and disability among patients in a primary care group practice. Am J Psychiatry 1997; 154
(12): 1734–40.
23. Schlichter R, Rybalchenko V, Poisbeau P et al. Modulation of GABAergic synaptic transmission by the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine. Neuropharmacology 2000; 39: 1523–35.
24. Servant D, Graziani PL, Moyse D et al. Traitement du trouble de l'adaptation avec anxiete: evaluation de l'efficacite et de la tolerance de l'etifoxine par un essai en double aveugle contre produit de reference. L'Encep Hale 1998; 24: 569–74.
25. Stark D, Kiely M, Smith A et al. Anxiety disorders in cancer patients: their nature, associations, and relation to quality of life. J Clin Oncol 2002; 20 (14): 3137–48.
26. Toft T, Fink P, Oernboel E et al. Mental disorders in primary care: prevalence and co-morbidity among disorders. results from the functional illness in primary care (FIP) study. Psychol Med 2005; 35 (8): 1175–84.
27. Verleye M, Schlichter R, Gillardin JM. Interaction of etifoxine with the chloride channel coupled to the GABAA receptor complex. Neuroreport 1999; 10: 3207–10.
28. Verleye M, Schlichter R, Neliat G et al. Functional modulation of gammaamino acid A receptor by etifoxine and allopregnanolone in rodents. Neuroscience Letters 2001; 301: 191–4.
29. Verleye M, Pansart Y, Gillardin JM. Effects of etifoxine on ligand binding to GABAA receptors in rodents. Neuroscience Research 2002; 44: 167–72.
30. Verleye M, Gillardin JM. Effects of etifoxine on stress-induced hyperthermia, freezing behavior and colonic motor activation in rats. Physiol Behav 2004; 82 (5): 891–7.
31. Weiser EB. The Prevalence of Anxiety Disorders Among Adults with Asthma: A Meta-Analytic Review. J Clin Psychol Med Settings 2007; 14 (4): 297–307.
32. Welfel ER, Ingersoll RE. Counseling for Adjustment Disorders and Life Stress. In The mental health desk reference. New Jersey, 2001.