Инфекции и хроническая диарея у детей
Andrea Lo Vecchio, MD, PhD,*† Maria Laura Conelli, MD*† и Alfredo Guarino, MD*†
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
Редакторы: Shamez N. Ladhani и Emmanuel J. Roilides
Члены совета
David Burgner (Мельбурн, Австралия)
Kow-TongChen (Тайнань, Тайвань)
Luisa Galli (Флоренция, Италия), Steve Graham (Мельбурн, Австралия)
Cristiana Nascimento-Carvalho (Баия, Бразилия)
Ville Peltola (Турку, Финляндия)
Ira Shah (Мумбаи, Индия)
George Syrogiannopoulos
(Лариса, Греция)
Tobias Tenenbaum (Мангейм, Германия)
Marc Tebruegge (Саутгемптон, Соединенное Королевство)
Редакторы: Shamez N. Ladhani и Emmanuel J. Roilides
Члены совета
David Burgner (Мельбурн, Австралия)
Kow-TongChen (Тайнань, Тайвань)
Luisa Galli (Флоренция, Италия), Steve Graham (Мельбурн, Австралия)
Cristiana Nascimento-Carvalho (Баия, Бразилия)
Ville Peltola (Турку, Финляндия)
Ira Shah (Мумбаи, Индия)
George Syrogiannopoulos
(Лариса, Греция)
Tobias Tenenbaum (Мангейм, Германия)
Marc Tebruegge (Саутгемптон, Соединенное Королевство)
Ключевые слова: хроническая диарея, персистирующая диарея, энтерит, кишечные инфекции
Диарея классифицируется в зависимости от начала и продолжительности на острую (<7 дней), пролонгированную (7–14 дней), персистирующую или хроническую (14 дней и более). Несмотря на то, что термины «персистирующий» и «хронический» часто рассматриваются как синонимы, термин «персистирующий» подчеркивает наличие острого эпизода диареи предполагаемой инфекционной этиологии после 2 недель, в то время как термин «хроническая диарея» обычно отражает структурные и/или воспалительные нарушения со стороны кишечника, часто сохраняющиеся более 4 недель.
Этиология хронической диареи варьируется в зависимости от возраста ребенка, иммунного статуса, социально-экономических факторов и клинических условий. В мире наиболее частой причиной хронической диареи являются кишечные инфекции; длительное сохранение симптомов может быть связано с последовательными инфекциями, вызванными одинаковыми или разными патогенами. К другим этиологическим факторам хронической диареи относят нарушение абсорбции питательных веществ, воспалительные и функциональные заболевания кишечника.
В настоящем обзоре рассматривается только хроническая диарея инфекционного происхождения.
Диарея классифицируется в зависимости от начала и продолжительности на острую (<7 дней), пролонгированную (7–14 дней), персистирующую или хроническую (14 дней и более). Несмотря на то, что термины «персистирующий» и «хронический» часто рассматриваются как синонимы, термин «персистирующий» подчеркивает наличие острого эпизода диареи предполагаемой инфекционной этиологии после 2 недель, в то время как термин «хроническая диарея» обычно отражает структурные и/или воспалительные нарушения со стороны кишечника, часто сохраняющиеся более 4 недель.
Этиология хронической диареи варьируется в зависимости от возраста ребенка, иммунного статуса, социально-экономических факторов и клинических условий. В мире наиболее частой причиной хронической диареи являются кишечные инфекции; длительное сохранение симптомов может быть связано с последовательными инфекциями, вызванными одинаковыми или разными патогенами. К другим этиологическим факторам хронической диареи относят нарушение абсорбции питательных веществ, воспалительные и функциональные заболевания кишечника.
В настоящем обзоре рассматривается только хроническая диарея инфекционного происхождения.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространенность хронической инфекционной диареи (ХИД) у детей неизвестна и значительно варьируется в зависимости от географических и клинических условий. В странах с низким уровнем доходов у 12–35% детей острая диарея протекает более длительно, а в 5–7% случаев симптомы сохраняются более 14 дней.1,2 В США 8% детей, получающих амбулаторную помощь по поводу жидкого / водянистого стула, соответствуют определению ХИД, при этом данное заболевание ежегодно выявляют у каждого пятого ребенка.3 С другой стороны, у каждого десятого ребенка, поступившего в центр детской гастроэнтерологии по изучению хронической диареи в Европе, установлено инфекционное происхождение диареи, хотя стандартные микробиологические исследования могут не обладать достаточной чувствительностью для выявления вирусных инфекций в этой популяции.4
Этиологический спектр, клинические особенности и осложнения ХИД различаются у в целом здоровых детей и детей с ослабленным иммунитетом, проживающих в странах с высоким или низким уровнем доходов.
Этиологический спектр, клинические особенности и осложнения ХИД различаются у в целом здоровых детей и детей с ослабленным иммунитетом, проживающих в странах с высоким или низким уровнем доходов.
ЭТИОЛОГИЯ
Страны с высоким уровнем доходов
Несмотря на то, что в развитых странах ХИД протекает доброкачественно, она является основной причиной обращения к врачу, потери рабочих дней, инвазивных вмешательств и госпитализации.
Заболеваемость зависит от сезонности: максимальная заболеваемость отмечается в зимнее время. Кроме того, у лиц, возвратившихся из тропических стран, диарея, в том числе ХИД, может развиваться даже через 14 дней после возвращения.
Этиология ХИД в странах с высоким уровнем доходов является относительно ограничена: основную роль играют вирусы и бактерии, а не паразиты или грибы. В многоцентровом исследовании с участием детей, живущих в США, установлена значимая связь ХИД с ротавирусами, норовирусами и саповирусами.3 Clostridium difficile, энтероадгезивные и атипичные штаммы Escherichia coli выделены с сопоставимой частотой на исходном уровне и у детей с длительными симптомами, что свидетельствует о низкой корреляции с персистенцией диареи.
В более поздних исследованиях с использованием чувствительных молекулярных анализов установлено, что ХИД у детей в Европе ассоциирована со специфическими энтероадгезивными штаммами E. coli (ЭАКП), экспрессирующими комбинацию генов вирулентности, участвующих в производстве биопленки и слоя слизи (отсутствие гена pic, ассоциация генов pic и sat и отсутствие гена aggA).5
Патогенность EAEC, которая до сих пор обсуждается у здоровых детей или при остром гастроэнтерите, вероятно, обусловлена мозаичностью генома, который позволяет легко адаптировать факторы вирулентности к хозяину и окружающей среде.
Частыми возбудителями ХИД у в целом здоровых детей являются бактерии рода Salmonella, Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis, в ряде случаев попадающие в организм с загрязненными пищевыми продуктами, и C. difficile.
Цитомегаловирус (ЦМВ) может вызывать тяжелый колит и энтеропатию с потерей белка, особенно у детей младшего возраста, характеризующуюся ранним началом хронической диареи (часто до 3-месячного возраста), частым кровотечением из прямой кишки и возможными осложнениями (например, перфорация, стриктуры). Несмотря на то, что у большинства младенцев выявляют антитела класса IgG вследствие переноса антител матери, диагностика может быть сложна и основывается на комбинации серологических (наличие IgM в <50% случаев), гистопатологических, иммунохимических (в 60% случаев) данных и содержании ДНК ЦМВ в крови и тканях (положительный результат в <50% случаев). У младенцев с нормальным иммунитетом отмечается значимая частота спонтанных ремиссий и часто имеется потребность в нутритивной поддержке без сопутствующей смертности. В тяжелых случаях можно применять ганцикловир.
У детей с хроническими заболеваниями риск развития ХИД повышается из-за нарушения функции слизистых оболочек, особенностей питания и сопутствующей терапии. При воспалительных заболеваниях кишечника патогенные микроорганизмы кишечника могут выступать в качестве основной причины ХИД или провоцировать рецидив основного заболевания. Отдельные патогены чаще выделялись у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, в том числе CC. difficile, Campylobacter, E. coli O157:H7, Aeromonas или Plesiomonas, Salmonella, Shigella, Yersinia, аденовирус и ЦМВ. Паразиты (например, Giardia) выявляют примерно у 20% детей с основными хроническими заболеваниями или иммунодефицитом.
Если тщательное микробиологическое исследование не позволяет установить диагноз в течение нескольких дней, необходимо быстро провести обследование для установления неинфекционной этиологии в соответствии с возрастом и клиническим состоянием ребенка (4). За исключением некротизирующего энтероколита, который тесно связан с кишечными препаратами, хроническая диарея у новорожденных редко имеет инфекционное происхождение и может быть предиктором врожденной патологии энтероцитов, требующей специального лечения.
Заболеваемость зависит от сезонности: максимальная заболеваемость отмечается в зимнее время. Кроме того, у лиц, возвратившихся из тропических стран, диарея, в том числе ХИД, может развиваться даже через 14 дней после возвращения.
Этиология ХИД в странах с высоким уровнем доходов является относительно ограничена: основную роль играют вирусы и бактерии, а не паразиты или грибы. В многоцентровом исследовании с участием детей, живущих в США, установлена значимая связь ХИД с ротавирусами, норовирусами и саповирусами.3 Clostridium difficile, энтероадгезивные и атипичные штаммы Escherichia coli выделены с сопоставимой частотой на исходном уровне и у детей с длительными симптомами, что свидетельствует о низкой корреляции с персистенцией диареи.
В более поздних исследованиях с использованием чувствительных молекулярных анализов установлено, что ХИД у детей в Европе ассоциирована со специфическими энтероадгезивными штаммами E. coli (ЭАКП), экспрессирующими комбинацию генов вирулентности, участвующих в производстве биопленки и слоя слизи (отсутствие гена pic, ассоциация генов pic и sat и отсутствие гена aggA).5
Патогенность EAEC, которая до сих пор обсуждается у здоровых детей или при остром гастроэнтерите, вероятно, обусловлена мозаичностью генома, который позволяет легко адаптировать факторы вирулентности к хозяину и окружающей среде.
Частыми возбудителями ХИД у в целом здоровых детей являются бактерии рода Salmonella, Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis, в ряде случаев попадающие в организм с загрязненными пищевыми продуктами, и C. difficile.
Цитомегаловирус (ЦМВ) может вызывать тяжелый колит и энтеропатию с потерей белка, особенно у детей младшего возраста, характеризующуюся ранним началом хронической диареи (часто до 3-месячного возраста), частым кровотечением из прямой кишки и возможными осложнениями (например, перфорация, стриктуры). Несмотря на то, что у большинства младенцев выявляют антитела класса IgG вследствие переноса антител матери, диагностика может быть сложна и основывается на комбинации серологических (наличие IgM в <50% случаев), гистопатологических, иммунохимических (в 60% случаев) данных и содержании ДНК ЦМВ в крови и тканях (положительный результат в <50% случаев). У младенцев с нормальным иммунитетом отмечается значимая частота спонтанных ремиссий и часто имеется потребность в нутритивной поддержке без сопутствующей смертности. В тяжелых случаях можно применять ганцикловир.
У детей с хроническими заболеваниями риск развития ХИД повышается из-за нарушения функции слизистых оболочек, особенностей питания и сопутствующей терапии. При воспалительных заболеваниях кишечника патогенные микроорганизмы кишечника могут выступать в качестве основной причины ХИД или провоцировать рецидив основного заболевания. Отдельные патогены чаще выделялись у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, в том числе CC. difficile, Campylobacter, E. coli O157:H7, Aeromonas или Plesiomonas, Salmonella, Shigella, Yersinia, аденовирус и ЦМВ. Паразиты (например, Giardia) выявляют примерно у 20% детей с основными хроническими заболеваниями или иммунодефицитом.
Если тщательное микробиологическое исследование не позволяет установить диагноз в течение нескольких дней, необходимо быстро провести обследование для установления неинфекционной этиологии в соответствии с возрастом и клиническим состоянием ребенка (4). За исключением некротизирующего энтероколита, который тесно связан с кишечными препаратами, хроническая диарея у новорожденных редко имеет инфекционное происхождение и может быть предиктором врожденной патологии энтероцитов, требующей специального лечения.
Страны с низким уровнем доходов
ХИД является основной причиной заболеваемости и смертности в странах с низким уровнем доходов в связи с высоким риском обезвоживания, уменьшением массы тела и сохранением «порочного круга» с недостаточным питанием. У детей часто отмечается задержка роста и недостаточное питание, что приводит к развитию хронической диареи и наоборот.
У детей с недостаточным питанием данные о наличии патогенов в стуле следует интерпретировать с осторожностью, поскольку их эффективная патогенная роль до конца не установлена. Даже после стабилизации состояния детей, получающих недостаточное питание, вероятность сохранения в стуле Giardia lamblia и Shigella spp. высока.6 Наличие данных патогенов ассоциировано с большей выраженностью воспаления кишечника, но не связано с изменениями клинических исходов.
Независимо от нутритивного статуса, у детей с эпизодами диареи продолжительностью более 7 дней (длительная диарея) наблюдается 6-кратное увеличение частоты развития хронической диареи и 2-кратное развитие дальнейших эпизодов ХИД в более позднем возрасте.1
Ранее считалось, что возбудителями тяжелой хронической диареи в развивающихся странах являются энтероадгезивная E. coli, Giardia и Cryptosporidium parvum. Однако использование чувствительных молекулярных методов может дать новое представление о видах возбудителей, что произошло ранее в странах с высоким уровнем доходов.
В международном многоцентровом исследовании заболеваний кишечника типа «случай-контроль» (GEMS) изучали факторы, связанные с длительной диареей у детей в возрасте <5 лет, проживающих в странах Африки к югу от Сахары и Южной Азии.2 У большинства включенных в исследование детей выделено несколько патогенов (до 5); наиболее часто выявляемыми возбудителями были Cryptosporidium (23%), ЭАКП (19%), Campylobacter jejuni (16%), Giardia (16%) и ротавирус (11%). Несмотря на то, что на продолжительность диареи влияют и другие факторы (например, задержка роста и источник воды), с повышенным риском развития хронической диареи связаны Cryptosporidium spp. и C. jejuni и в меньшей степени — ЭАКП и E. coli, продуцирующая термостабильные энтеротоксины.
У детей с недостаточным питанием данные о наличии патогенов в стуле следует интерпретировать с осторожностью, поскольку их эффективная патогенная роль до конца не установлена. Даже после стабилизации состояния детей, получающих недостаточное питание, вероятность сохранения в стуле Giardia lamblia и Shigella spp. высока.6 Наличие данных патогенов ассоциировано с большей выраженностью воспаления кишечника, но не связано с изменениями клинических исходов.
Независимо от нутритивного статуса, у детей с эпизодами диареи продолжительностью более 7 дней (длительная диарея) наблюдается 6-кратное увеличение частоты развития хронической диареи и 2-кратное развитие дальнейших эпизодов ХИД в более позднем возрасте.1
Ранее считалось, что возбудителями тяжелой хронической диареи в развивающихся странах являются энтероадгезивная E. coli, Giardia и Cryptosporidium parvum. Однако использование чувствительных молекулярных методов может дать новое представление о видах возбудителей, что произошло ранее в странах с высоким уровнем доходов.
В международном многоцентровом исследовании заболеваний кишечника типа «случай-контроль» (GEMS) изучали факторы, связанные с длительной диареей у детей в возрасте <5 лет, проживающих в странах Африки к югу от Сахары и Южной Азии.2 У большинства включенных в исследование детей выделено несколько патогенов (до 5); наиболее часто выявляемыми возбудителями были Cryptosporidium (23%), ЭАКП (19%), Campylobacter jejuni (16%), Giardia (16%) и ротавирус (11%). Несмотря на то, что на продолжительность диареи влияют и другие факторы (например, задержка роста и источник воды), с повышенным риском развития хронической диареи связаны Cryptosporidium spp. и C. jejuni и в меньшей степени — ЭАКП и E. coli, продуцирующая термостабильные энтеротоксины.
Дети с ослабленным иммунитетом
У детей с ослабленным иммунитетом повышается риск рецидивирующей и хронической диареи, оппортунистических инфекций, персистирующего повреждения кишечника, инвазивных инфекций и сепсиса (вследствие транслокации микроорганизмов кишечника), а также риск хирургических осложнений, длительной госпитализации и летального исхода. С другой стороны, ХИД является отличительным признаком иммунодефицита в детском возрасте.
В общенациональной когорте, включавшей 246 детей с первичным иммунодефицитом, тяжелую и хроническую диарею выявляли в 10% случаев.7 Клиническая картина у этих детей варьируется в зависимости от типа иммунодефицита и проводимой противомикробной профилактики или терапии. Бактерии (например, Salmonella spp., Pseudomonas и E. coli) являются основными возбудителями ХИД у детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, преимущественно с дефицитом антител или дефектами фагоцитов. Паразиты (например, G. lamblia и Cryptosporidium) чаще выявляют при Х-сцепленной агаммаглобулинемии, общей вариабельной иммунной недостаточности и гипер-IgM синдроме.
Примерно у 1 из 3 детей с иммунодефицитом выявляют более одного паразита, включая G. lamblia, Blastocystis hominis, Entamoeba hartmanni, Enterobius vermicularis и Dientamoeba fragilis.
Вирусы, включая ротавирусы типа А, норовирусы, ЦМВ, вирусы Коксаки, могут вызывать ХИД у детей с тяжелым комбинированным и общей вариабельной иммунной недостаточностью или гипер-IgM синдромом.8 У детей, которым проводят химиотерапию, трансплантацию солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток, повышается риск норовирусной инфекции с увеличением продолжительности диареи и тяжелыми осложнениями, включая судороги (в том числе афебрильные), почечную недостаточность, пневматоз кишечника или перфорацию кишечника и необходимость в нутритивной поддержке.
В когорте, включавшей 116 детей, которым проводили трансплантацию органов, норовирусы выявляли чаще, чем любые другие возбудители (в 22% случаев); более чем в половине случаев они были связан с ХИД и госпитализацией, а в 27% случаев — с поступлением в отделение интенсивной терапии.9
Взаимосвязь между ХИД и ВИЧ-инфекцией хорошо известна. Однако хроническая диарея в этой популяции может быть обусловлена рядом причин, включая ВИЧ-индуцированную энтеропатию, избыточный рост бактерий в тонкой кишке, недостаточное питание и антиретровирусную терапию.
В эпоху широкого распространения антиретровирусной терапии этиология и тяжесть ХИД значительно варьируются в зависимости от доступности лечения и приверженности лечению. В последнее время установлено, что основными возбудителями ХИД у детей, ранее не получавших лечение, являются Cryptosporidium, Giardia, Mycobacterium avium, ЦМВ и энтеротоксигенные штаммы Escherichia coli. У детей, получающих лечение, следует проводить обследование на распространенные возбудители, включая вирусы, или другие причины хронической диареи.
В общенациональной когорте, включавшей 246 детей с первичным иммунодефицитом, тяжелую и хроническую диарею выявляли в 10% случаев.7 Клиническая картина у этих детей варьируется в зависимости от типа иммунодефицита и проводимой противомикробной профилактики или терапии. Бактерии (например, Salmonella spp., Pseudomonas и E. coli) являются основными возбудителями ХИД у детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, преимущественно с дефицитом антител или дефектами фагоцитов. Паразиты (например, G. lamblia и Cryptosporidium) чаще выявляют при Х-сцепленной агаммаглобулинемии, общей вариабельной иммунной недостаточности и гипер-IgM синдроме.
Примерно у 1 из 3 детей с иммунодефицитом выявляют более одного паразита, включая G. lamblia, Blastocystis hominis, Entamoeba hartmanni, Enterobius vermicularis и Dientamoeba fragilis.
Вирусы, включая ротавирусы типа А, норовирусы, ЦМВ, вирусы Коксаки, могут вызывать ХИД у детей с тяжелым комбинированным и общей вариабельной иммунной недостаточностью или гипер-IgM синдромом.8 У детей, которым проводят химиотерапию, трансплантацию солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток, повышается риск норовирусной инфекции с увеличением продолжительности диареи и тяжелыми осложнениями, включая судороги (в том числе афебрильные), почечную недостаточность, пневматоз кишечника или перфорацию кишечника и необходимость в нутритивной поддержке.
В когорте, включавшей 116 детей, которым проводили трансплантацию органов, норовирусы выявляли чаще, чем любые другие возбудители (в 22% случаев); более чем в половине случаев они были связан с ХИД и госпитализацией, а в 27% случаев — с поступлением в отделение интенсивной терапии.9
Взаимосвязь между ХИД и ВИЧ-инфекцией хорошо известна. Однако хроническая диарея в этой популяции может быть обусловлена рядом причин, включая ВИЧ-индуцированную энтеропатию, избыточный рост бактерий в тонкой кишке, недостаточное питание и антиретровирусную терапию.
В эпоху широкого распространения антиретровирусной терапии этиология и тяжесть ХИД значительно варьируются в зависимости от доступности лечения и приверженности лечению. В последнее время установлено, что основными возбудителями ХИД у детей, ранее не получавших лечение, являются Cryptosporidium, Giardia, Mycobacterium avium, ЦМВ и энтеротоксигенные штаммы Escherichia coli. У детей, получающих лечение, следует проводить обследование на распространенные возбудители, включая вирусы, или другие причины хронической диареи.
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
У любого ребенка с хронической диареей следует подозревать инфекционную этиологию, поэтому поэтапный диагностический подход всегда включает обширные микробиологические исследования.4 У большинства детей с ХИД наблюдаются сопутствующие симптомы, включая лихорадку, рвоту, боль в животе, утомляемость и уменьшение массы тела. Уменьшение массы тела позволяет провести дифференциальную диагностику между органическими и функциональными нарушениями, такими как диарея после энтерита.
Необходимо собрать сведения о поездках в другие регионы в последнее время и контактах с потенциальными источниками инфекции, такими как животные, необработанная вода и, возможно, испорченная пища.
Мониторинг характеристик стула облегчает установление диагноза и выбор эмпирической терапии. Секреторная диарея с частым и объемистым водянистым стулом обычно связана с вирусными инфекциями (т. е. ротавирусными, норовирусными и астровирусными) или действием токсинов (т. е. энтеротоксигенными штаммами E. coli и C. difficile) в подвздошной кишке. С другой стороны, типичная картина колита, характеризующаяся частым выделением небольших количеств слизи и/или крови и болью в животе, свидетельствует об инвазивных бактериальных инфекциях, C. difficile или цитомегаловирусном колите.
Анализ концентрации электролитов в стуле и осмолярности позволяет отличить осмотическую диарею (остаточная осмолярность стула >100 мОсм) от секреторной диареи (анионная разница стула <50 мОсм). Однако при некоторых инфекциях (например, при ротавирусных) или при сохранении симптомов в течение длительного времени обнаруживается смешанный и двухфазный механизм, обусловленный воспалением. Раннее выявление патогенов может улучшить качество жизни ребенка и ускорить оказание медицинской помощи.
Необходимо собрать сведения о поездках в другие регионы в последнее время и контактах с потенциальными источниками инфекции, такими как животные, необработанная вода и, возможно, испорченная пища.
Мониторинг характеристик стула облегчает установление диагноза и выбор эмпирической терапии. Секреторная диарея с частым и объемистым водянистым стулом обычно связана с вирусными инфекциями (т. е. ротавирусными, норовирусными и астровирусными) или действием токсинов (т. е. энтеротоксигенными штаммами E. coli и C. difficile) в подвздошной кишке. С другой стороны, типичная картина колита, характеризующаяся частым выделением небольших количеств слизи и/или крови и болью в животе, свидетельствует об инвазивных бактериальных инфекциях, C. difficile или цитомегаловирусном колите.
Анализ концентрации электролитов в стуле и осмолярности позволяет отличить осмотическую диарею (остаточная осмолярность стула >100 мОсм) от секреторной диареи (анионная разница стула <50 мОсм). Однако при некоторых инфекциях (например, при ротавирусных) или при сохранении симптомов в течение длительного времени обнаруживается смешанный и двухфазный механизм, обусловленный воспалением. Раннее выявление патогенов может улучшить качество жизни ребенка и ускорить оказание медицинской помощи.
Таблица 1. Характеристики и варианты лечения хронической диареи, вызванной основными кишечными патогенами.
У всех детей с хронической диареей необходимо проводить широкое микробиологическое исследование, включая посев кала (обогащенный бактериями Yersinia, Aeromonas и Plesiomonas), определение вирусных антигенов, токсинов C. difficile и паразитов. Обнаружение антигенов Giardia и Cryptosporidium обладает большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с обычной микроскопией.
Полимеразная цепная реакция обеспечивает быструю идентификацию патогенов, но до настоящего времени он редко применялся при диагностике ХИД. К сожалению, данные анализы обычно недоступны в регионах, в которых основной причиной хронической диареи являются инфекции. И наоборот, в США примерно в 60–75% полностью проанализированных образцах кала у детей с хронической диареей никаких патогенов не обнаружено.3
Газовая хроматография предложена в качестве нового диагностического инструмента для характеристики профилей летучих соединений, связанных со специфическими патогенами в стуле, включая C. difficile, C. jejuni, Vibrio cholerae и Giardia duodenalis.10
Эндоскопические исследования можно проводить для дифференциальной диагностики ХИД, но только некоторые патогены обладают типичными макроскопическими или гистопатологическими особенностями. При эндоскопическом исследовании у пациентов с цитомегаловирусным колитом обычно выявляют продольные глубокие изъязвления, деформацию крипт, воспалительную инфильтрацию и вирусные включения (по данным иммуногистохимического исследования). Yersinia и Mycobacteria могут вызвать гранулематозную инфильтрацию.
У детей с недавно перенесенными кишечными или системными инфекциями следует учитывать другие причины хронической диареи (см. таблицу), в том числе следующие:
1. Диарея после энтерита, при которой повреждение слизистой оболочки сохраняется после острых инфекций, а вторичная недостаточность дисахаридазы, сенсибилизация к пище и изменения микрофлоры кишечника способствуют персистенции диареи.
2. Антибиотик-ассоциированная диарея — частое осложнение лечения антибиотиками широкого спектра действия вследствие нарушения регуляции микробиоты, прокинетических эффектов антибиотиков или пролиферации токсигенных штаммов C. difficile.
3. Синдром избыточного бактериального роста сопровождается диареей, которая может возникать вследствие прямого взаимодействия микроорганизмов / энтероцитов или деконъюгации и дегидроксилирования желчных кислот, а также вторичного гидроксилирования жирных кислот при патологической пролиферации бактерий в проксимальном отделе кишечника.
Полимеразная цепная реакция обеспечивает быструю идентификацию патогенов, но до настоящего времени он редко применялся при диагностике ХИД. К сожалению, данные анализы обычно недоступны в регионах, в которых основной причиной хронической диареи являются инфекции. И наоборот, в США примерно в 60–75% полностью проанализированных образцах кала у детей с хронической диареей никаких патогенов не обнаружено.3
Газовая хроматография предложена в качестве нового диагностического инструмента для характеристики профилей летучих соединений, связанных со специфическими патогенами в стуле, включая C. difficile, C. jejuni, Vibrio cholerae и Giardia duodenalis.10
Эндоскопические исследования можно проводить для дифференциальной диагностики ХИД, но только некоторые патогены обладают типичными макроскопическими или гистопатологическими особенностями. При эндоскопическом исследовании у пациентов с цитомегаловирусным колитом обычно выявляют продольные глубокие изъязвления, деформацию крипт, воспалительную инфильтрацию и вирусные включения (по данным иммуногистохимического исследования). Yersinia и Mycobacteria могут вызвать гранулематозную инфильтрацию.
У детей с недавно перенесенными кишечными или системными инфекциями следует учитывать другие причины хронической диареи (см. таблицу), в том числе следующие:
1. Диарея после энтерита, при которой повреждение слизистой оболочки сохраняется после острых инфекций, а вторичная недостаточность дисахаридазы, сенсибилизация к пище и изменения микрофлоры кишечника способствуют персистенции диареи.
2. Антибиотик-ассоциированная диарея — частое осложнение лечения антибиотиками широкого спектра действия вследствие нарушения регуляции микробиоты, прокинетических эффектов антибиотиков или пролиферации токсигенных штаммов C. difficile.
3. Синдром избыточного бактериального роста сопровождается диареей, которая может возникать вследствие прямого взаимодействия микроорганизмов / энтероцитов или деконъюгации и дегидроксилирования желчных кислот, а также вторичного гидроксилирования жирных кислот при патологической пролиферации бактерий в проксимальном отделе кишечника.
ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ
Хроническая диарея, связанная с нарушением нутритивного статуса, может быть серьезным заболеванием, поэтому лечение следует начинать незамедлительно. Лечение включает в себя общие поддерживающие меры, пищевую реабилитацию, элиминационные диеты и лекарственные препараты. Последние часто назначают эмпирически до получения результатов анализа стула.
После выделения патогенов необходимо рассмотреть вопрос о применении специфических противомикробных препаратов (см. таблицу).11 Считается, что наличие штаммов с множественной лекарственной устойчивостью не имеет прямого отношения к продолжительности диареи. Однако повышение резистентности к антибиотикам (к бета-лактамам, аминогликозидам и хинолонам) может ограничивать возможности лечения, что характерно для инфекций, вызванных энтеропатогенными штаммами кишечной палочки, выявляемых у путешественников или госпитализированных пациентов.
Эмпирическая терапия антибиотиками при подозрении на синдром избыточного бактериального роста включает метронидазол, рифаксимин, ципрофлоксацин, амоксициллин/клавулановую кислоту и гентамицин внутрь. У ослабленных детей с ротавирусной или норовирусной ХИД эффективным вариантом лечения может быть однократный прием человеческого иммуноглобулина внутрь (300–400 мг/кг).
У младенцев с тяжелым цитомегаловирусным колитом, детей с ослабленным иммунитетом и пациентов с сопутствующими заболеваниями, связанными с ЦМВ (ретинитом), следует рассматривать противовирусную терапию ганцикловиром не менее 2 недель и последующую терапию валганцикловиром.
После выделения патогенов необходимо рассмотреть вопрос о применении специфических противомикробных препаратов (см. таблицу).11 Считается, что наличие штаммов с множественной лекарственной устойчивостью не имеет прямого отношения к продолжительности диареи. Однако повышение резистентности к антибиотикам (к бета-лактамам, аминогликозидам и хинолонам) может ограничивать возможности лечения, что характерно для инфекций, вызванных энтеропатогенными штаммами кишечной палочки, выявляемых у путешественников или госпитализированных пациентов.
Эмпирическая терапия антибиотиками при подозрении на синдром избыточного бактериального роста включает метронидазол, рифаксимин, ципрофлоксацин, амоксициллин/клавулановую кислоту и гентамицин внутрь. У ослабленных детей с ротавирусной или норовирусной ХИД эффективным вариантом лечения может быть однократный прием человеческого иммуноглобулина внутрь (300–400 мг/кг).
У младенцев с тяжелым цитомегаловирусным колитом, детей с ослабленным иммунитетом и пациентов с сопутствующими заболеваниями, связанными с ЦМВ (ретинитом), следует рассматривать противовирусную терапию ганцикловиром не менее 2 недель и последующую терапию валганцикловиром.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ДАЛЬНЕЙШИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Роль инфекций при хронической диарее изменяется в зависимости от условий и нутритивного и иммунного статуса ребенка. В патогенез хронической диареи часто вовлечены кишечные патогены, однако при большинстве эпизодов хронической диареи инфекционного происхождения, разрешающихся самостоятельно, результаты широких микробиологических исследований отрицательные.
Новые молекулярные анализы выдыхаемого воздуха для обнаружения возбудителей стула поднимают вопросы интерпретации результатов и показаний к лечению. У детей с ХИД в стуле может присутствовать до 5 различных патогенов, поэтому в некоторых случаях сложно отличить возбудителя от сопутствующих микроорганизмов. Подход «случай-контроль», использованный в исследовании GEMS, может быть эффективным для лучшей организации соответствующего лечения.
Новые молекулярные анализы выдыхаемого воздуха для обнаружения возбудителей стула поднимают вопросы интерпретации результатов и показаний к лечению. У детей с ХИД в стуле может присутствовать до 5 различных патогенов, поэтому в некоторых случаях сложно отличить возбудителя от сопутствующих микроорганизмов. Подход «случай-контроль», использованный в исследовании GEMS, может быть эффективным для лучшей организации соответствующего лечения.
Список литературы :
1. Moore SR, Lima NL, Soares AM, et al. Prolonged episodes of acute diarrhea reduce growth and increase risk of persistent diarrhea in children. Gastroenterology. 2010;139:1156-1164.
2. Schilling KA, Omore R, Derado G, et al. Factors associated with the duration of moderate-to-severe diarrhea among children in Rural Western Kenya Enrolled in the Global Enteric Multicenter Study, 2008-2012. Am J Trop Med Hyg. 2017;97:248-258.
3. Vernacchio L, Vezina RM, Mitchell AA, et al. Characteristics of persistent diarrhea in a community-based cohort of young US children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43:52-58.
4. Guarino A, Lo Vecchio A, Berni Canani R. Chronic diarrhoea in children. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012;26:649-661.
5. Hebbelstrup Jensen B, Poulsen A, Hebbelstrup Rye Rasmussen S, et al. Genetic virulence profile of enteroaggregative Escherichia coli strains isolated from Danish children with either acute or persistent diarrhea. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:230.
6. Versloot CJ, Attia S, Bourdon C, et al. Intestinal pathogen clearance in children with severe acute malnutrition is unrelated to inpatient morbidity. Clin Nutr ESPEN. 2018;24:109-113.
7. Lee WI, Chen CC, Jaing TH, et al. A nationwide study of severe and protracted diarrhoea in patients with primary immunodeficiency diseases. Sci Rep. 2017;7:3669.
8. Parvaneh L, Sharifi N, Azizi G, et al. Infectious etiology of chronic diarrhea in patients with primary immunodeficiency diseases. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2019;51:32-37.
9. Ye X, Van JN, Munoz FM, et al. Noroviruses as a cause of diarrhea inimmunocompromised pediatric hematopoietic stem cell and solid organ transplant recipients. Am J Transpl. 2015;15:1874-1881.
10. Ubeda C, Lepe-Balsalobre E, Ariza-Astolfi C, et al. Identification of volatile biomarkers of Giardia duodenalis infection in children with persistent diarrhoea. Parasitol Res. 2019;118:3139-3147.
11. Bruzzese E, Giannattasio A, Guarino A. Antibiotic treatment of acute gastroenteritis in children. F1000Res. 2018;7:193.
1. Moore SR, Lima NL, Soares AM, et al. Prolonged episodes of acute diarrhea reduce growth and increase risk of persistent diarrhea in children. Gastroenterology. 2010;139:1156-1164.
2. Schilling KA, Omore R, Derado G, et al. Factors associated with the duration of moderate-to-severe diarrhea among children in Rural Western Kenya Enrolled in the Global Enteric Multicenter Study, 2008-2012. Am J Trop Med Hyg. 2017;97:248-258.
3. Vernacchio L, Vezina RM, Mitchell AA, et al. Characteristics of persistent diarrhea in a community-based cohort of young US children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43:52-58.
4. Guarino A, Lo Vecchio A, Berni Canani R. Chronic diarrhoea in children. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012;26:649-661.
5. Hebbelstrup Jensen B, Poulsen A, Hebbelstrup Rye Rasmussen S, et al. Genetic virulence profile of enteroaggregative Escherichia coli strains isolated from Danish children with either acute or persistent diarrhea. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:230.
6. Versloot CJ, Attia S, Bourdon C, et al. Intestinal pathogen clearance in children with severe acute malnutrition is unrelated to inpatient morbidity. Clin Nutr ESPEN. 2018;24:109-113.
7. Lee WI, Chen CC, Jaing TH, et al. A nationwide study of severe and protracted diarrhoea in patients with primary immunodeficiency diseases. Sci Rep. 2017;7:3669.
8. Parvaneh L, Sharifi N, Azizi G, et al. Infectious etiology of chronic diarrhea in patients with primary immunodeficiency diseases. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2019;51:32-37.
9. Ye X, Van JN, Munoz FM, et al. Noroviruses as a cause of diarrhea inimmunocompromised pediatric hematopoietic stem cell and solid organ transplant recipients. Am J Transpl. 2015;15:1874-1881.
10. Ubeda C, Lepe-Balsalobre E, Ariza-Astolfi C, et al. Identification of volatile biomarkers of Giardia duodenalis infection in children with persistent diarrhoea. Parasitol Res. 2019;118:3139-3147.
11. Bruzzese E, Giannattasio A, Guarino A. Antibiotic treatment of acute gastroenteritis in children. F1000Res. 2018;7:193.
Дата публикации: 19.12.23