В настоящее время в широких масштабах продемонстрировано, что кишечная микробиота играет ключевую роль в состоянии здоровья, способствуя поддержанию сильной и эффективно функционирующей иммунной системы и стабильности кишечного барьера. Современные данные свидетельствуют о том, что дисбиоз кишечника, особенно если он возникает в раннем возрасте, способствует развитию воспалительных процессов, включая аллергию. Колонизация кишечника младенцев микроорганизмами начинается до рождения и продолжается в детском возрасте под воздействием факторов окружающей среды. В настоящее время известно, что передача микроорганизмов новорожденному от матери происходит через плаценту, кишечник, влагалище матери и меконий [1]. На микробиоту плаценты и пуповины влияет питание и состояние здоровья матери [2]. На микробиоту кишечника младенцев влияют различные перинатальные факторы, включая способ родоразрешения, питание и использование антибиотиков. У новорожденных, рожденных посредством вагинальных родов, разнообразие бактериальной микрофлоры выше, и наблюдается более высокая доля Bifidobacterium, Bacteroides и Lactobacillus по сравнению с новорожденными, рожденными путем кесарева сечения [3–5]. Более того, что касается младенцев, находящихся на грудном вскармливании, их кишечная микробиота менее разнообразна по сравнению с младенцами, получающими искусственное вскармливание, в ней преобладают Bifidobacteria и отмечается более высокая доля Firmicutes [6]. Кроме того, грудное вскармливание играет основную роль в формировании микробиоты кишечника младенцев благодаря содержанию биоактивных соединений, в том числе олигосахаридов грудного молока (HMO). Было замечено, что они регулируют пролиферацию и зрелость клеток желудочно-кишечного тракта и, как правило, обеспечивают наличие питательных веществ, пробиотиков и иммуноглобулина А (IgA), укрепляющих иммунную систему [7]. В первый год жизни ребенка микробиом кишечника быстро меняется и обогащается за счет взаимодействия с внешней средой. Начиная со второго года жизни и в последующие годы, микробиом кишечника ребенка начинает стабилизироваться и все больше напоминает микробиом кишечника взрослого человека, приобретая признаки микробиома взрослых в более старшем детском возрасте [8]. Риск развития аллергии связан с дисбактериозом кишечника из-за раннего нарушения состава и/или функции кишечной микробиоты, уже существующей в первые месяцы жизни. У младенцев, страдающих аллергией, выявляется изменение состава кишечной микробиоты по сравнению с младенцами, не страдающими аллергией, и менее выраженное разнообразие микроорганизмов, включая снижение содержания Lactobacilli и Bifidobacteria [9,10]. Более того, подчеркивается, что в последнее время всплеск распространенности аллергических заболеваний, в том числе АтД, может быть результатом раннего развития дисбиоза кишечника [11]. АтД является наиболее частым хроническим рецидивирующим кожным заболеванием с широким спектром клинических проявлений, часто связанным с другими формами аллергии, такими как пищевая аллергия (ПА), бронхиальная астма и аллергический ринит (АР). В патогенезе этого заболевания, наряду с дефектами эпителиального барьера и нарушением иммунного ответа, участвуют изменения микробной флоры. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что АтД возникает в результате дисбаланса состава Т-лимфоцитов с дифференцировкой наивных CD4+ T-лимфоцитов с преобладанием Т-хелперов типа 2 (Th2), что приводит к более интенсивной продукции интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, способных локально воздействовать на активацию иммуноглобулина Е (IgE) и на эозинофилы. Недавно появились сообщения о том, что пробиотики могут являться потенциальной стратегией профилактики аллергии, включая АтД, за счет повышения целостности эпителиального барьера, а также модуляции иммунной системы посредством восстановления баланса Th1- и Th2-иммунного ответа на целостность эпителиального барьера и модуляции иммунитета путем восстановления баланса Th1 и Th2-иммунного ответа [12]. В этом описательном обзоре мы представили обновленный обзор последних научных данных о применении пробиотиков для профилактики АтД у детей, проанализировали результаты недавно проведенных клинических вмешательств и кратко обсудили возможные биологические механизмы, связывающие действие пробиотиков и профилактику АтД.

Методы

В настоящей работе представлен обзор последних публикаций об эффективности пробиотиков для профилактики АтД. Научные данные, опубликованные за последние десять лет, были найдены с использованием библиотеки PUBMED и SCOPUS. Мы включили в качестве исследовательской стратегии следующие ключевые слова: профилактика атопического дерматита И пробиотики у детей. Мы также использовали следующие фильтры: полнотекстовая публикация, 10 лет, люди, английский язык, ребенок: от рождения до 18 лет, РКИ, метаанализ, обзор.

Систематический обзор литературы выявил 46 потенциально подходящих статей в базе данных PubMed и 66 – в базе данных Scopus. После исключения дублирующих статей общее число статей составило 88, из них 60 были исключены после просмотра заголовков или тезисов из-за несоответствия исследуемой теме. Таким образом, настоящий обзор включает 28 отобранных статей, содержащих самые последние и актуальные данные для аргументации.

АтД или атопическая экзема является наиболее распространенным хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи у детей [13]. За последние несколько лет распространенность АтД возросла, особенно в промышленно развитых странах, достигнув уровня 20% в популяции младенцев во всем мире [14].

АтД возникает в любом возрасте, хотя в 45% всех случаев он начинается в течение первых шести месяцев жизни, причем у 80–90% пациентов первые симптомы развиваются к пятилетнему возрасту. [15]. Младенцы с АтД предрасположены к развитию пищевой аллергии, аллергического ринита и бронхиальной астмы в более позднем возрасте, этот процесс называется атопическим маршем [16,17].

2.1. Патофизиология

Патогенез заболевания является сложным и многофакторным, включая нарушение целостности кожного барьера, местную и системную иммунную дисрегуляцию, дисбиоз кишечника и кожи, а также генетические факторы, и взаимодействие между перечисленными факторами [18,19]. Дефекты кожного барьера могут быть связаны с мутациями в гене филаггрина, структурного белка, экспрессируемого в роговом слое кожи [20]. В частности, гомозиготные мутации в гене филаггрина связаны с повышенным риском развития АтД тяжелой степени, более раннего начала и более длительного течения заболевания [21]. Более того, другие факторы, такие как снижение уровня церамидов в коже, приводят к трансэпидермальной потере воды и усиленному проникновению в кожу раздражающих веществ, аллергенов и микроорганизмов [22]. Нарушение кожного барьера вызывает хроническое воспаление с гиперплазией эпидермиса и образованием клеточных инфильтратов (дендритные клетки, эозинофилы и Т-клетки). [23]. В частности, гиперэкспрессия Т-клеток приводит к высвобождению хемокинов и провоспалительных цитокинов, что способствует выработке IgE, а также развитию местного и системного воспаления (рисунок 1) [24].

Наконец, у пациентов с АтД присутствуют отклонения микробиоты, свидетельствующие о низкой степени диверсификации с точки зрения бактериальной колонизации [25]. Кроме того, было продемонстрировано, что наблюдается избыточный рост кожных бактерий, таких как Staphylococcus aureus [26], который колонизирует кожу приблизительно у 90% этих пациентов, и видов Corynebacterium в сочетании со снижением содержания Streptococcus, Acinetobacter, Corynebacterium и Propionibacterium [27]. Кроме того, у пациентов с AтД, наблюдаются изменения состава кишечной микрофлоры, проявляющиеся повышенным содержанием Escherichia coli, Clostridium difficile и Staphylococcus aureus, а также снижением содержания полезных микроорганизмов, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium (рисунок 2) [28].

2.2. Клинические аспекты и диагностика

AтД представляет собой хроническое заболевание с различными клиническими фенотипами в зависимости от возраста, степени тяжести заболевания и этнической принадлежности. Более того, даже более легкие формы оказывают негативное влияние на качество жизни пациентов и их родственников [29]. Примерно в 60% случаев АтД развивается на первом году жизни (раннее начало), и заболевание может иметь либо рецидивирующе-ремиттирующее, либо персистирующее течение. Самыми ранними клиническими проявлениями являются сухость (ксероз) и шероховатость кожи, вследствие чего, как правило, отмечается зуд. Острые поражения характеризуются диффузными эритематозными пятнами и выступающими папуло-везикулезными высыпаниями. Подострые поражения выглядят красными и сухими. Хронические поражения слабо разграничены и имеют чешуйчатые пятна и бляшки с экскориацией и лихенификацией. Поражения могут возникать в любой части тела, но обычно имеют возрастную морфологию и распределение. У младенцев AтД, как правило, протекает остро, с поражениями в основном на лице, разгибательных поверхностях конечностей и туловище, у подростков и взрослых поражения часто представляют собой бляшки с экскориацией и лихенификацией на сгибательных поверхностях, запястьях, лодыжках и веках; при формах с преимущественной локализацией в области головы и шеи поражаются верхняя часть туловища, плечи и волосистая часть головы. У взрослых может присутствовать только хроническая экзема кистей или пруригинозные поражения [30]. Для измерения степени тяжести заболевания было разработано несколько методов, определяющих симптомы, объективные проявления, качество жизни и долгосрочное наблюдение в качестве основных областей, например, индекс распространенности и тяжести экземы (EASI)), индекс оценки атопического дерматита (SCORAD), числовая рейтинговая шкала (NRS) и дерматологический индекс качества жизни (DLQI) [31–33]. Из-за отсутствия специфических диагностических тестов или лабораторных биомаркеров решающее значение для диагностики AтД имеют характерные клинические особенности, эволюция заболевания, а также личный и семейный анамнез [34].

2.3. Лечение

Лечение AтД направлено на уменьшение симптоматики и улучшение долгосрочного контроля заболевания. Для предотвращения обострений AтД важное значение имеют общие меры, в том числе ношение свободной хлопчатобумажной одежды, избегать пребывания в чрезмерно нагретых помещениях, меньшая продолжительность принятия душа, избегать использования горячей воды, мытье без применения мыла. Кроме того, регулярное использование смягчающих средств, которые создают окклюзионный слой и тем самым ограничивают испарение, полезно для снижения потребности в местных кортикостероидах. Основными препаратами противовоспалительной терапии являются местные кортикостероиды, которые следует применять до купирования очагов поражения, ингибиторы кальциневрина (такролимус, эверолимус, пимекролимус), разрешенные к применению у детей старше двух лет с AтД средней и тяжелой степени, и системные иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, азатиоприн и метотрексат, используемые у пациентов, не отвечающих на стандартную терапию. Дупилумаб, моноклональное антитело, направленное против рецепторов ИЛ-4α и ИЛ-13, было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения среднетяжелых и тяжелых форм AтД у взрослых и детей старше 12 лет; этот препарат значительно уменьшал клинические проявления при среднетяжелых и тяжелых формах AтД [35]. Противоинфекционные препараты, такие как антибиотики, часто необходимы для лечения обострений, возникающих вследствие колонизации кожи микроорганизмами. В недавно проведенных исследованиях изучали эффективность пробиотиков при лечении пациентов с AтД для предотвращения участия бактерий в патогенезе заболевания или его обострений [36].

Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН (FAO) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определили пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [37]. Пробиотики включают различные штаммы и виды микроорганизмов с широким и разнообразным спектром клинических и иммунологических возможностей. Lactobacillus и Bifidobacterium являются наиболее часто используемыми штаммами в качестве пробиотиков, но также используются и другие виды, включая дрожжи Saccharomyces Boulardii и некоторые виды E. coli и Bacillus [38]. Способность выживать в кишечнике, прикрепляться к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и конкурировать с патогенами являются одними из критериев, необходимых для определения микроорганизмов в качестве пробиотиков [39]. Диета, условия окружающей среды, воздействие пробиотиков наряду со многими другими факторами хозяина влияют на состав микробиоты, являющийся одновременно уникальным и динамичным [40]. Кишечный микробиом считается все более важным для поддержания состояния здоровья и для лечения при многочисленных заболеваниях, таких как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), острая антибиотик-асоциированная и Clostridium difficile-асоциированная диарея, некротизирующий энтероколит (НЭК) и инфекция Helicobacter pylori [41]. Биологические механизмы, с помощью которых пробиотики оказывают благоприятное влияние на организм хозяина, включают усиление барьерной функции, подавление патогенных микроорганизмов и модуляцию иммунной системы [42].

3.1. Усиление барьерной функции

Пробиотики улучшают барьерную функцию кишечника с помощью различных механизмов. Они включают усиление секреции муцина бокаловидными клетками посредством стимуляции гликопротеинов муцинового типа (MUC1, MUC2, MUC3) и последующего ограничения движения бактерий через пленку слизи, увеличения секреции и экспрессии антимикробных пептидов (АМП), таких как α-дефензин и β-дефензин, предотвращающих бактериальную пролиферацию, и повышают стабильность плотного контакта (TJ) за счет стимуляции трансмембранных TJ-белков (клаудин 1, окклюдин) и межклеточного TJ-белка (zonula occludens (ZO)), что приводит к снижению проницаемости эпителия для патогенных микроорганизмов и их продуктов [43].

3.2. Подавление патогенных микроорганизмов

Пробиотики конкурируют с патогенными или условно-патогенными микроорганизмами за места связывания на муцинах или эпителиальных клетках и предотвращают избыточный рост потенциально патогенных микроорганизмов. Кроме того, пробиотики обеспечивают наличие антимикробных факторов, таких как антимикробные пептиды, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и бактериоцины, которые участвуют в процессе подавления или уничтожения патогенных микроорганизмов. Кроме того, КЦЖК, такие как бутират, например, способствуют модуляции экспрессии окклюдина и ZO, которые участвуют в повышении целостности эпителиального барьера [44]. Пробиотики также способны увеличивать выработку IgA в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) хозяина. Секреторный IgA (SIgA) обеспечивает защиту эпителия кишечника от колонизации и/или инвазии, происходящей посредством связи антигенов патогенных или комменсальных микроорганизмов, индуцируя ретротранспорт антигенов к дендритным клеткам (ДК) и подавляя провоспалительные ответы [45].

Иммунная система включает врожденный и приобретенный виды иммунитета, функционирующие вместе. Врожденный иммунитет, представляющий собой первую линию защиты от патогенных микроорганизмов, немедленно реагирует на возбудителей инфекционных заболеваний. Главными действующими лицами врожденного иммунного ответа являются поверхностные барьеры, специализированные фагоциты (нейтрофилы, моноциты и макрофаги), растворимые факторы, ДК, а также естественные Т-киллеры (NK), которые быстро реагируют на присутствие инфицированных вирусом клеток, уничтожая инфицированные клетки-мишени[46]. Молекулярные структуры, связанные с патогеном (PAMP) распознаются клеточными рецепторами на поверхности иммунных клеток и называются рецепторами распознавания структур (PRR). К ним относятся толл-подобные рецепторы (TLR), экспрессируемые в основном макрофагами и ДК, Nod-подобные рецепторы (NLR), рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), и арил-гидрокарбоновые рецепторы (AHR) [47]. Вовлечение PRR приводит к клеточной активации. Активация ДК вызывает их созревание и выработку цитокинов, которые также влияют на механизмы приобретенного иммунитета, особенно на поляризацию Т-клеточного ответа [48]. Благодаря своей способности распознавать и запоминать внушительное количество антигенов, механизмы приобретенного иммунитета могут обеспечить более эффективную защиту от патогенных микроорганизмов. Ключевую роль в механизмах приобретенного иммунитета играют В- и Т-лимфоциты. В-лимфоциты участвуют в иммунном ответе, путем секреции антител (гуморальный иммунитет), тогда как Т-лимфоциты обеспечивают клеточно-опосредованный иммунитет. T-лимфоциты включают T-хелперы (CD4⁺) и цитотоксические T-лимфоциты (CD8⁺) [46]. Механизмы приобретенного иммунитета индуцируются активацией антигенпрезентирующих клеток (АПК). Дендритные клетки (ДК) являются основными АПК и играют центральную роль в регуляции иммунного ответа. Дифференциация незрелых ДК в зрелые или толерогенные ДК происходит в присутствии противовоспалительных стимуляторов, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), ретиноевая кислота и ИЛ-10. Созревшие ДК способствуют дифференцировке Т-клеток в фенотипы Th1 или Th2 с поляризованной секрецией цитокинов. Созревшие ДК взаимодействуют с наивными Т-лимфоцитами (CD4⁺) и в зависимости от образующегося цитокина, продуцируемого клетками CD4⁺, они дифференцируются в разные субпопуляции Th-клеток, способствуя формированию либо воспалительного (Th1, Th2, Th17), либо регуляторного ответа (Treg). Дифференцировка Th1 происходит в присутствии ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, интерферона гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Эти цитокины активируют макрофаги, индуцируют механизмы уничтожения, включая цитотоксические клетки, стимулируют иммунитет к опухолям и внутриклеточным патогенным микроорганизмам, а также участвуют в аутоиммунных процессах. Дифференцировка Th17 происходит в присутствии ИЛ-17A, ИЛ-17F, ИЛ-21, ИЛ-22 и IFN-γ. Дифференцировка Th2 происходит в присутствии ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-9 и ИЛ-6 и участвует в аллергических реакциях, позволяя В-лимфоцитам вырабатывать аллерген-специфический IgE, способствуя индукции выработки эозинофилов [49,50]. В результате прикрепления IgE к Fc-рецептору на поверхности тучных и базофильных клеток происходит дегрануляция последних, что способствует развитию воспаления и симптомов аллергии. Более того, толерогенные ДК стимулируют Treg-клетки в присутствии ИЛ-2 и TGF-β. Клетки Treg представляют собой определяющий фактор специализированной субпопуляции Т-лимфоцитов для поддержания иммунного гомеостаза, регулирующего баланс Th1 и Th2. Они подавляют синтез IgE, снижают выраженность аллергических реакций и ответственны за состояние невосприимчивости иммунной системы к аутопептидам [51]. Treg-клетки включают «естественные» Treg-клетки (nTreg) и «индуцируемые» Treg-клетки (iTreg), подразделяющиеся на: индуцированные Treg-клетки, регуляторные T-клетки 1 типа (Tr1), клетки Th3, экспрессирующие TGF-β, Treg-клетки FoxP3+, продуцирующие ИЛ-17, Treg-клетки CD8⁺, двойные негативные Treg-клетки CD4-CD8-TCRαβ⁺ и Treg-клетки TCRγδ [52]. Субпопуляция ДК, экспрессирующих цепь интегрина CD103⁺ДК, является основной популяцией ДК, переносящих антиген из кишечника в мезентериальные лимфатические узлы, где они индуцируют дифференцировку наивных Т-клеток в Treg-клетки. Дендритные клетки CD103⁺считаются основными факторами резистентности в кишечнике и имеют решающее значение для индукции Treg-клеток. Они особенно эффективны для метаболизма витамина А до ретиноевой кислоты. Конверсия витамина А необходима CD103⁺ ДК для поддержания их фенотипа, индуцирующего резистентность, в том числе посредством активации, экспансии и хоуминга Treg-клеток в кишечнике [53]. Важным индуктором резистентности к аллергенам является белок forkhead box P3 (FOXP3), фактор транскрипции, необходимый для функционирования Treg. Он в основном экспрессируется в субпопуляции CD4⁺ Т-лимфоцитов, играющих супрессорную роль в иммунной системе. Многие факторы, такие как цитокины, и факторы нецитокиновой природы, регулируют генерацию FOXP3⁺ Т-лимфоцитов. Например, ретиноевая кислота, продуцируемая в кишечнике дендритными и эпителиальными клетками, работает вместе с TGF-β1 и способствует образованию Т-лимфоцитов FOXP3⁺ с хоумингом в тонкую кишку, путем стимуляции экспрессии FOXP3 и рецепторов хоуминга в кишечнике [54], фактора транскрипции, экспрессируемого Treg-клетками FOXP3⁺вместе с CD25, а также выработкой ИЛ-10 и TGF-β, являющихся цитокинами, которые в целом подавляют иммунные реакции [55]. Нарушение баланса Th1/Th2, приводящее к преобладанию субпопуляции клеток Th2 и их секреторных цитокинов, является причиной развития аллергического заболевания [56]. Пробиотические бактериальные клетки, а также большинство антигенов и комменсальных бактерий достигают просвета кишечника с помощью М-клеток и ДК. Пробиотики оказывают иммуномодулирующее действие на аллергические заболевания, уравновешивая иммунный ответ Th1/Th2, стимулируя ответ, обеспечиваемый клетками Th1, и снижая ответ, обеспечиваемый клетками Th2, за счет секреции различных цитокинов [57]. Они действуют различными путями: (а) способствуют дифференцировке незрелых ДК в зрелые или толерогенные ДК в присутствии противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10, TGF-β; б) индуцируют дифференцировку и пролиферацию Treg-клеток посредством индукции клеток Foxp3 CD4^{+ +} и ДК CD103⁺в присутствии ИЛ-2 и TGF-β (рисунок 3) [58].

Более того, пробиотики действуют на снижение аллерген-специфического IgE, а также способствуют сохранению гомеостаза, поддерживая целостность кишечного эпителия, увеличивая выработку противомикробных веществ, конкурентно ингибируя выживание патогенных микро­организмов и увеличивая выработку секреторного IgA [59]. Кроме того, кишечные микро­организмы проявляют свое иммуномодулирующее действие посредством нескольких метабо­литов, образующихся в результате ферментации комплекса неперевариваемых углеводов, таких как КЦЖК, лиганды арил-углеводородного рецептора (AHR) и полиамины. Они имеют решающее значение для сохранения иммунного гомеостаза в кишечнике, регулирующего защитные и воспалительные реакции [60]. Было показано, что КЦЖК, включая бутират, пропионат, ацетат и пентаноат, оказывают ингибирующее действие на деацетилазу гистонов (HDAC), модулируя экспрессию различных генов, участвующих в нескольких биологических процессах, таких как пролиферация и дифференцировка клеток, и это может способствовать развитию периферически индуцированных Treg-клеток. Распространение и дифференцировка Treg-клеток индуцируются КЦЖК, особенно бутиратом [61]. Бутират способствует противовоспалительным путям с помощью индукции дифференцировки CD4+ T-лимфоцитов в Treg-клетки, опосредованной HDAC через рецепторы, сопряженные с G‑белком 109A (GPR109A), экспрессируемые на поверхности этих клеток. Этот рецептор действует на клетки CD103+, способствуя пролиферации и распространению Treg-клеток в брыжеечных лимфатических узлах [62].

Кроме того, КЦЖК индуцируют дендритные клетки (ДК) кишечника для экспрессии ретинальдегиддегидрогеназы (RALD), которая продуцирует ретиноевую кислоту из витамина А [63] и будет способствовать дифференцировке Treg-клеток [64]. Наконец, бутират, по-видимому, способен подавлять дегрануляцию, вызванную связыванием IgE с высокоаффинным рецептором IgE тучных клеток, что приводит к снижению высвобождения медиаторов воспаления и гистамина, уменьшая развитие аллергической реакции [65]. Кроме того, КЦЖК, усиливая ацетил-КоА и окислительное фосфорилирование, а также синтез гликозила и жирных кислот, увеличивают выработку антител [66]. Доказано, что эмбрион получает материнскую микробиоту, которая переходит через плаценту, влагалище и кишечник матери. Перенос микроорганизмов из кишечника матери и плаценты происходит в кровотоке после транслокации, которой способствуют дендритные клетки, через эпителий кишечника, в то время как микроорганизмы, содержащиеся в меконии, новорожденный получает в результате проглатывания амниотической жидкости [1]. В дальнейшем на микробиоту новорожденного влияет тип вскармливания (грудное или искусственное). Энтеро-маммарный путь обеспечивает перенос микробов из кишечника матери в молочную железу. Бактериальная транслокация происходит из желудочно-кишечного тракта в собственную пластинку слизистой оболочки кишечника, а затем в мезентериальные лимфатические узлы и кровоток [67]. Плод, а затем новорожденный получают пробиотики, вводимые матери во время беременности и лактации, теми же путями, которые были описаны выше. Бактериальные штаммы оказывают свое действие после поступления в желудочно-кишечный тракт ребенка.

В ряде исследований, посвященных профилактике AтД с применением пробиотиков у детей, были получены противоречивые данные относительно результатов (таблица 1) [68–94]. Мы сделали обзор самых актуальных и свежих статей на эту тему.

5.1. Моноштаммовые пробиотики

В 2011 г. Boyle et al. провели рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее влияние пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus, применяемого у беременных женщин с целью профилактики атопического дерматита у младенцев [68]. Пробиотические препараты применяли только с 36 недель беременности до родов у 250 беременных женщин, отобранных в связи с наличием высокого риска аллергических заболеваний у их детей. В отличие от большинства других исследований, авторы не обнаружили статистически значимого различия между группой пробиотиков и группой плацебо по кумулятивной заболеваемости экземой (34% в группе пробиотиков, 39% в группе плацебо; ОР 0,88; 95% ДИ 0,63, 1,22) или IgE-ассоциированной экземе (18% пробиотик, 19% плацебо; ОР 0,94; 95% ДИ 0,53, 1,68) в течение первого года жизни потомства. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, опубликованном в 2012 г., Wickens et al. исследовали кумулятивную распространенность экземы у детей в возрасте четырех лет и двух лет после прекращения приема пробиотических препаратов, содержащих штамм Lactobacillus rhamnosus HN001 (6×109 КОЕ/сутки) или штамм подвида Bifidobacterium animalis lactis HN019 (9×109 КОЕ/сутки) [69]. Авторы применяли пробиотические препараты у матерей, младенцы которых имели высокий риск аллергических заболеваний, от 35 недель беременности до шести месяцев грудного вскармливания, и у их детей с рождения до достижения возраста двух лет. Авторы наблюдали эту группу младенцев по поводу экземы до четырех лет с использованием индекса SCORAD, и показали, что кумулятивная распространенность экземы была значительно ниже в группе, получавшей штамм HN001 (ОР 0,57, 95% ДИ 0,39–0,83). Enomoto et al. в открытом исследовании, опубликованном в 2014 году, подчеркнули, что применение двух видов Bifodobacterium (Bifidobacterium breve M-16V и Bifidobacterium longum BB536) в пренатальном и постнатальном периодах снижает риск развития экземы и АтД у младенцев. Через 18 месяцев последующего наблюдения отмечалась более низкая заболеваемость атопической экземой в группе пробиотиков (ОШ: 0,304 [95% ДИ: 0,105–0,892] [70]. В 2017 г. Cabana et al. провели исследование, оценивающее влияние применения пробиотиков в течение первых шести месяцев жизни на экзему у детей. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании принимали участие в общей сложности 184 младенца (92 в группе пробиотиков и 92 в группе плацебо). Эти дети получали препарат, содержащий Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), в течение первых шести месяцев жизни. Целью исследования было определить кумулятивную заболеваемость экземой (первичная конечная точка) у таких младенцев из группы высокого риска. Медиана периода последующего наблюдения составила 4,6 лет, и кумулятивная заболеваемость экземой в возрасте двух лет составила 30,9% (95% ДИ, 21,4–40,4%) в контрольной группе и 28,7% (95% ДИ, 19,4–38,0%) в группе LGG, с ОР 0,95 (95% ДИ, 0,59–1,53) (логранговый критерий, p = 83). Авторы пришли к выводу, что при оценке пациентов в возрасте двух лет для младенцев из группы высокого риска раннее введение моноштаммовых пробиотических препаратов не предотвращает развитие АтД [71]. В двухцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании от 2018 г., проведенном Wickens et al., впервые оценивалось раннее применение пробиотиков, при этом у детей были получены положительные результаты, по крайней мере, в течение первого десятилетия жизни. Авторы применяли один штамм пробиотика (Lactobacillus rhamnosus HN001 (HN001) (6 × 10⁹ колониеобразующих единиц [КОЕ]) или Bifidobacterium lactis HN019 (HN019) (9 × 10⁹ КОЕ) у беременных женщин с 35 недель беременности до шести месяцев после родов при условии грудного вскармливания и у младенцев с рождения до двухлетнего возраста. В этом исследовании Wickens et al. наблюдали за своими пациентами в течение 11 лет и продемонстрировали, что штамм Lactobacillus rhamnosus HN001 обеспечивает значимую защиту от развития экземы (относительный риск [ОР] = 0,46, 95% ДИ 0,25–0,86, р = 0,015), в то время как штамм Bifidobacterium lactis HN019 не оказывал защитного эффекта [72].

5.2. Мультиштаммовые пробиотики

Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное Dotterud et al. и опубликованное в 2010 г., показало снижение заболеваемости атопическим дерматитом в возрасте двух лет у детей, рожденных невыбранными матерями, получавшими молоко с пробиотиками с 36 недель беременности до трех месяцев после родов в период грудного вскармливания [73]. Это исследование было направлено на изучение роли молока с пробиотиками, содержащего подвид Bifidobacterium animalis lactis BB-12, Lactobacillus rhamnosus GG и L. acidophilus La-5, в профилактике аллергии. В частности, отношение шансов (ОШ) для заболеваемости АтД в группе пробиотиков составило 0,51 по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 0,30–0,87, р = 0,013). Кроме того, в образцах стула детей было обнаружено только присутствие штамма Lactobacillus rhamnosus GG, несмотря на применение у матери трех штаммов во время беременности и лактации, что свидетельствует о различной способности передачи разных штаммов от матери к ребенку. В когортном исследовании, опубликованном в 2013 г., Randi et al. исследовали связь между потреблением молока с пробиотиками (молоко, содержащее Bifidobacterium lactis BB-12, Lactobacillus acidophilus LA-5, Lactobacillus rhamnosus) матерями во время беременности и детьми в младенческом возрасте и относительной заболеваемостью аллергическими заболеваниями у детей [74]. Авторы рассчитали по данным анкетирования относительный риск атопической экземы, риноконъюнктивита и бронхиальной астмы в большой группе детей. Был сделан вывод о наличии связи между потреблением молока с пробиотиками и снижением заболеваемости атопической экземой и риноконъюнктивитом без какой-либо ассоциации с аллергологическим анамнезом матери. В частности, относительный риск (ОР) атопической экземы через шесть месяцев составил 0,94 (95% ДИ, 0,89–0,99), если молоко с пробиотиками употребляли во время беременности. В рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном в 2014 г., Allen et al. оценили эффективность профилактики экземы у детей путем применения мультиштаммового препарата с высокими дозами пробиотиков у беременных женщин и их младенцев [75]. В этом исследовании женщины от 36 недель беременности и их младенцы в возрасте до шести месяцев ежедневно получали смесь пробиотиков (Bifidobacterium animalis subspecies lactis CUL34, Bifidobacterium bifidum CUL20, Lactobacillus salivarius CUL61 и Lactobacillus paracasei CUL08). Младенцы находились под наблюдением на наличие экземы до достижения ими двухлетнего возраста. Авторы не обнаружили различий в заболеваемости экземой между группой пробиотиков и группой плацебо. Однако кумулятивная частота случаев сенсибилизации к распространенным пищевым аллергенам по результатам кожной скарификационной пробы в группе пробиотиков была более низкой. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, опубликованном в 2015 г., Simpson et al. продемонстрировали, что применение пробиотиков только у матерей может быть достаточным для снижения кумулятивной заболеваемости AтД у детей в отдаленном периоде. В этом исследовании Simpson et al. рандомизировали 450 беременных женщин для получения плацебо или молока с пробиотиками с 36 недель беременности до трех месяцев после родов. Это было исследование мультиштаммовых пробиотиков, оценивающее эффект молока с пробиотиками, содержащего штаммы Lactobacillus rhamnosos GG, Lactobacillus acidophilus La-5 и Bifidobacterium animalis, подвид lactis BB-12. После периода последующего наблюдения в течение шести лет детей обследовали на наличие AтД. По сравнению с группой плацебо была обнаружена более низкая кумулятивная заболеваемость AтД в группе пробиотиков (ОШ 0,64, 95% ДИ 0,39–1,07, p = 0,086; NNT = 10) [76]. В 2018 году Schmidt at al. опубликовали двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее влияние смеси двух пробиотических штаммов (Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium animalis, подвид lactis), применяемых в позднем младенческом возрасте и младшем детском возрасте, на развитие аллергических заболеваний. В общей сложности 290 младенцев (144 в группе пробиотиков и 146 в группе плацебо) были рандомизированы для получения ежедневной смеси пробиотиков или плацебо в течение шести месяцев. Участников ежемесячно обследовали с помощью веб-анкетирования на наличие симптомов аллергии, медицинского диагноза аллергического заболевания и уровней IgE в сыворотке крови. При последующем наблюдении авторы отмечали значимое снижение заболеваемости экземой в группе пробиотиков (4,2%) по сравнению с группой плацебо (11,5%) и оценили защитную роль пробиотиков в развитии AтД с относительным риском 0,37 (95% ДИ 0,14–0,98; р = 0,036) [77].

5.3. Обзор и метаанализ

В 2011 г. Doege et al. опубликовали метаанализ, оценивающий роль пробиотиков в развитии экземы у детей, матери которых получали пробиотики во время беременности. Авторы рассмотрели в общей сложности семь рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, опубликованных в период с 2001 по 2009 гг. Выполненный метаанализ подчеркивает значимое снижение риска атопической экземы у детей в возрасте 2–7 лет после того, как их матери получали пробиотики во время беременности (снижение на 5,7%; p = 0,022). В частности, этот эффект являлся значимым для лактобацилл (снижение на 10,6%; p = 0,045). С другой стороны, смесь разных бактериальных штаммов в качестве пробиотиков не оказывает одинакового действия на профилактику экземы у детей (3,06%, p = 0,204) [78]. В 2012 году Pelucchi et al. опубликовали метаанализ, свидетельствующий в пользу применения пробиотиков во время беременности у матери или в раннем возрасте у детей для профилактики AтД и IgE-ассоциированного AтД, у младенцев [79]. В частности, авторы проанализировали рандомизированные контролируемые исследования, информация о которых была обновлена по состоянию на октябрь 2011 г., и сообщили о снижении примерно на 20% заболеваемости АтД и IgE-ассоциированного АтД у младенцев и детей младшего возраста после применения пробиотиков. В некоторых из 14 исследований, изученных с помощью систематического поиска литературы, пробиотики применяли у беременных женщин в соответствии с несколькими схемами вмешательства, в других исследованиях ― у младенцев при отлучении от груди.

Первичным результатом исследования являлась демонстрация снижения заболеваемости AтД (ОР 0,79 (95% ДИ 0,71–0,88) и IgE-ассоциированного AтД (ОР 0,80 (95% ДИ 0,66–0,96). В 2014 г. Mansfield et al. провели обзор для анализа влияния пренатального и постнатального применения пробиотиков на профилактику экземы в младенческом и детском возрасте. Авторы пришли к выводу, что применение пробиотических препаратов во время беременности и/или в течение первых шести месяцев жизни ребенка значительно снижает заболеваемость экземой у младенцев и детей других возрастов. В частности, было показано, что пробиотики снижают заболеваемость экземой у младенцев на 26% (18–33%). Метаанализ исследований, в которых применяли пробиотики во внутриутробном периоде, показал статистическую значимость с ОР 0,77 (95% ДИ 0,64, 0,93), в то время как исследования с постнатальным применением пробиотиков были менее доказательными, что ограничивало статистическую мощность сравнения. В профилактике экземы наиболее эффективными штаммами пробиотиков являлись бифидобактерии, но штаммы лактобактерий также проявляли защитный эффект [80]. В метаанализе, опубликованном в 2015 г., Cao et al. оценили долгосрочный (не менее пяти лет) эффект применения пробиотиков в раннем возрасте для профилактики AтД на уровне 14% по сравнению с плацебо (p = 0,005) [81]. Всего в метаанализ было включено шесть рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (включая 1955 подходящих пациентов). Метаанализ подтвердил научные данные, свидетельствующие о прочной ассоциации между потреблением пробиотиков в раннем возрасте и профилактикой AтД в долгосрочной перспективе, ОР 0,86 (95% ДИ 0,77–0,96, р = 0,005). Субанализ подчеркнул важную роль применения пробиотиков в пренатальном и постнатальном периодах (p = 0,002), а не только в постнатальном периоде (p = 0,89), в снижении кумулятивной заболеваемости атопическим дерматитом. В систематическом обзоре и метаанализе, опубликованных в 2015 г., Zuccotti et al. изучили рандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивали применение пробиотиков у беременных женщин и/или младенцев в первые три месяца жизни, а также влияние их применения на профилактику аллергических заболеваний у детей из группы высокого риска [82]. Авторы проанализировали в общей сложности 17 исследований, включавшие данные 4755 детей (2381 в группе пробиотиков и 2374 в контрольной группе). Это исследование показало, что у младенцев, получавших пробиотики, отмечалась более низкая заболеваемость экземой в первые 24 месяца жизни по сравнению с контрольной группой (28,22% по сравнению с 35,67%; ОР 0,78; 95% ДИ 0,69–0,89; р = 0,0003) с частичным снижением эффективности после двух лет жизни. Более того, субметаанализ показал, что у участников, получавших смеси пробиотических штаммов, а не только лактобациллы или только бифидобактерии, отмечалась более высокая эффективность профилактики экземы (ОР 0,54; 95% ДИ: 0,43–0,68; р <0,00001). В 2015 г. Всемирная организация аллергологов (WAO) присоединилась к группе ученых для разработки научно обоснованных рекомендаций по профилактике аллергии с помощью пробиотиков. Авторы изучили 23 рандомизированных контролируемых исследования, включавших применение пробиотиков только у младенцев, у беременных женщин и младенцев и, наконец, у беременных женщин, кормящих матерей и младенцев [83]. Согласно проанализированным исследованиям, в руководстве WAO был сделан вывод о том, что применение пробиотиков у беременных женщин обеспечивает явный положительный эффект, особенно для профилактики экземы у младенцев из группы высокого риска, несмотря на недостаток научных данных; аналогичным образом пробиотики снижали заболеваемость экземой по сравнению с плацебо (ОР 0,61, 95% ДИ от 0,50 до 0,64), если их применяли у кормящих матерей и их младенцев (ОР 0,81, 95% ДИ от 0,71 до 0,94). В систематическом обзоре, опубликованном в 2015 г., Cuello-Garcia et al. оценили рандомизированные контролируемые исследования, в которых анализировали применение пробиотиков у беременных женщин, кормящих матерей, младенцев и в других возрастных группах детей [84]. В этом систематическом обзоре, включавшем в общей сложности 29 рандомизированных исследований, в которых сравнивали по крайней мере один пробиотик с плацебо, оценивали снижение риска развития экземы у младенцев при применении пробиотиков у матери во время беременности (ОР 0,72; 95% ДИ 0,61–0,85), при грудном вскармливании (ОР 0,61; 95% ДИ: 0,50–0,74) в младенческом возрасте (ОР 0,81; ДИ: 0,70–0,94). Hulshof et al. опубликовали обзор, в который вошли все клинические исследования с 2008 по 2017 гг., проводившиеся с целью определения роли модуляции микрофлоры в лечении AтД. Однако, несмотря на огромное количество проанализированных исследований, достижение основной цели было затруднено их значительной неоднородностью [85]. Другой обзор был проведен в 2018 г. Sharma et al., которые стремились оценить иммуномодулирующий потенциал пробиотиков при аллергических заболеваниях. В итоге авторы подчеркнули положительное влияние пробиотиков на профилактику AтД, однако не представили окончательных выводов [86].

В 2018 г. Lin Li et al. в систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 28 статей, обнаружили, что применение пробиотиков в пренатальном и постнатальном периодах снижают заболеваемость АтД у младенцев и в других возрастных группах детей. Таким образом, полезный эффект в профилактике АтД связан с применением пробиотиков во время беременности у матери и в первые шесть месяцев жизни ребенка [87].

Авторы отметили, что применение смесей пробиотиков, включая штаммы Lactobacillus, Bifidobacterium и Propionibacterium, по-видимому, снижает заболеваемость AтД в пренатальном и постнатальном периодах, от рождения до шестимесячного возраста (ОШ 0,67; 95% ДИ: 0,59–1,01) или только в постнатальном периоде (ОШ 0,66; 95% ДИ: 0,37–1,15). Кроме того, было показано, что применение пробиотиков не более шести месяцев после рождения снижает заболеваемость AтД (ОШ 0,61; 95% ДИ 0,48–0,76), но применение пробиотиков в течение более 12 месяцев не оказывало какого-либо влияния на профилактику AтД по сравнению с контрольной группой. Более поздний систематический обзор был проведен в 2019 г. Petersen et al., в соответствии с рекомендациями о предпочтительных параметрах отчетности для систематических обзоров и метаанализа (PRISMA) о функции кишечной микробиоты при АтД. Проанализировав 44 исследования, авторы пришли к выводу о противоречивой роли кишечного микробиома в манифестации и степени тяжести AтД [88]. В 2019 г. Yang et al. провели метаанализ для оценки норм применения пробиотиков у матерей во время беременности и у младенцев для профилактики экземы у детей. В этом исследовании был сделан вывод о том, что все еще существуют разногласия относительно применения пробиотиков у женщин в период беременности или у детей из группы высокого риска развития атопического дерматита, в частности, относительно того, какие пробиотики играют основную роль в профилактике экземы, дозы эффективного пробиотика и наилучшего времени приема [89].

Amalia et al. в 2019 г. разработали систематический обзор и метаанализ публикаций, посвященных применению пробиотиков у беременных женщин и кормящих матерей, а также у младенцев в целях профилактики АтД у детей. После изучения 21 статьи авторы показали, что наиболее эффективной стратегией снижения риска атопического дерматита у детей являлось применение смеси пробиотиков у матери в периоды беременности и грудного вскармливания, а также у младенцев из группы высокого риска [90].

В 2020 г. Jiang et al. в систематическом обзоре и мета-анализе РКИ проанализировали 14 исследований по профилактике и пришли к выводу о том, что применение пробиотиков только у младенцев не обеспечивает профилактики AтД. Эффективная профилактика наблюдалась при применении пробиотиков у беременных женщин и их младенцев или только у беременных женщин [91].

В систематическом обзоре публикаций, посвященных профилактике пищевой аллергии (ПА) у младенцев и детей других возрастов, проведенном Debra de Silva et al. в 2020 г. с использованием системы классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE), не было обнаружено какого-либо значения применения пробиотиков в профилактике ПА [92]. В 2020 г. метаанализ 21 рандомизированного контролируемого исследования, проведенный Tan-Lim et al., показал, что наиболее эффективными пробиотическими препаратами, способными снизить риск AтД, являются Mix 8 (Lactobacillus paracasei ST11, Bifidobacterium longum BL999) (ОР = 0,46,53 95% ДИ 0,25–0,85) и Mix3 (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis, подвид lactis BB-12) (ОР = 0,50, 95% ДИ 0,27–0,94). Кроме того, применение штамма Lactobacillus rhamnosus HN001 во время беременности и в раннем детском возрасте, по-видимому, снижает риск AтД (ОР = 0,54,64 95% ДИ 0,26–1,11) [93]. В недавнем метаанализе, опубликованном в 2021 году, Sun et al. исследовали влияние смеси штаммов (Lactobacillus и Bifidobacterium) на заболеваемость экземой у детей младше трех лет [94]. Авторы отобрали девять двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием в общей сложности 2093 младенцев. Для профилактики экземы у детей беременные женщины и/или кормящие матери или младенцы в возрасте до трех лет перорально получали смешанные штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium. Авторы убедительно продемонстрировали, что применение смешанных штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium может предотвратить развитие экземы по сравнению с плацебо. Анализ в подгруппах показал, что применение смеси двух пробиотических штаммов оказывало профилактическое воздействие на младенцев как с положительным (ОР = 0,53; р <0,001), так и с отрицательным (ОР = 0,69; р: 0,02) семейным анамнезом. Эффект применения смеси пробиотиков на ранних сроках беременности был более значимым (ОР = 0,59; p <0,001) по сравнению с применением препаратов только у новорожденных. Кроме того, авторы подчеркнули, что суточные дозы пробиотиков ≤1 × 10⁹ и >1 × 10⁹ КОЕ эффективно снижают заболеваемость AтД (p <0,01).

Было проведено несколько исследований по профилактике AтД у детей с помощью пробиотиков, применявшихся у матери во время беременности и у ребенка в первые месяцы жизни. С учетом разнообразия типов, доз и сроков введения пробиотиков, а также периодов последующего наблюдения после лечения, результаты являются обнадеживающими, даже если они с трудом поддаются сравнению. Хотя показания к назначению пробиотиков для профилактики AтД в настоящее время одобрены WAO, необходимы дальнейшие тщательные исследования последующего наблюдения более высокого качества и длительности, чтобы подтвердить современные научные данные, прежде чем рекомендовать рутинное применение таких пробиотиков.

Вклад авторов: концептуализация, C.A. и F.O; методология, C.A. и F.O; валидация, C.A., G.B. и I.M.; написание - подготовка первоначального проекта, C.A., G.B., I.M., E.B., M.D., S.I., A.N., T.R., M.S., M.G.P., C.C. и F.O.; написание—обзор и редактирование, C.A., G.B., I.M. и F.O.; руководство, C.A., G.D.C. и A.M.Z.; организация работы, C.A. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: это исследование было поддержано фондами Университета Сапиенца.

Заявление Экспертного совета организации: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Неприменимо.

Заявление о доступности данных: Неприменимо.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Использованные источники:
1. Milani, C.; Duranti, S.; Bottacini, F.; Casey, E.; Turroni, F.; Mahony, J.; Belzer, C.; Delgado Palacio, S.; Arboleya Montes, S.; Mancabelli, L.; et al. The First Microbial Colonizers of the Human Gut: Composition, Activities, and Health Implications of theInfant Gut Microbiota. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2017, 81, e00036-17. [CrossRef] [PubMed]

2. Antony, K.M.; Ma, J.; Mitchell, K.B.; Racusin, D.A.; Versalovic, J.; Aagaard, K. The preterm placental microbiome varies inassociation with excess maternal gestational weight gain. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015, 212, 653.e1–653.e16. [CrossRef] [PubMed]

3. Jakobsson, H.E.; Abrahamsson, T.R.; Jenmalm, M.C.; Harris, K.; Quince, C.; Jernberg, C.; Björkstén, B.; Engstrand, L.; Andersson, A.F. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by Caesarean section. Gut 2014, 63, 559–566. [CrossRef] [PubMed]

4. Brumbaugh, D.E.; Arruda, J.; Robbins, K.; Ir, D.; Santorico, S.A.; Robertson, C.E.; Frank, D.N. Mode of Delivery Determines Neonatal Pharyngeal Bacterial Composition and Early Intestinal Colonization. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016, 63, 320–328.[CrossRef]

5. Francino, M.P. Birth Mode-Related Differences in Gut Microbiota Colonization and Immune System Development. Ann. Nutr.Metab. 2018, 73 (Suppl. 3), 12–16. [CrossRef]

6. Cerdó, T.; Diéguez, E.; Campoy, C. Early nutrition and gut microbiome: Interrelationship between bacterial metabolism, immunesystem, brain structure, and neurodevelopment. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2019, 317, E617–E630. [CrossRef]

7. Zhang, B.; Li, L.-Q.; Liu, F.; Wu, J.-Y. Human milk oligosaccharides and infant gut microbiota: Molecular structures, utilizationstrategies and immune function. Carbohydr. Polym. 2022, 276, 118738. [CrossRef]

8. Hu, T.; Dong, Y.; Yang, C.; Zhao, M.; He, Q. Pathogenesis of Children's Allergic Diseases: Refocusing the Role of the Gut Microbiota. Front. Physiol. 2021, 12, 749544. [CrossRef]

9. Kalliomäki, M.; Kirjavainen, P.; Eerola, E.; Kero, P.; Salminen, S.; Isolauri, E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infantsin whom atopy was and was not developing. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 107, 129–134. [CrossRef]

10. Sjögren, Y.M.; Jenmalm, M.C.; Böttcher, M.F.; Björkstén, B.; Sverremark-Ekström, E. Altered early infant gut microbiota in childrendeveloping allergy up to 5 years of age. Clin. Exp. Allergy 2009, 39, 518–526. [CrossRef]

11. West, C.E.; Jenmalm, M.C.; Prescott, S.L. The gut microbiota and its role in the development of allergic disease: A widerperspective. Clin. Exp. Allergy 2015, 45, 43–53. [CrossRef] [PubMed]

12. Galli, E.; Cinicola, B.; Carello, R.; Caimmi, S.; Brindisi, G.; De Castro, G.; Zicari, A.M.; Tosca, M.A.; Manti, S.; Martelli, A.; et al.Atopic Dermatitis. Acta Biomed. 2020, 15, e2020011.

13. Weidinger, S.; Beck, L.A.; Bieber, T.; Kabashima, K.; Irvine, A.D. Atopic dermatitis. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4, 1. [CrossRef][PubMed]

14. Nutten, S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann. Nutr. Metab. 2015, 66 (Suppl. 1), 8–16. [CrossRef][PubMed]

15. Boguniewicz, M.; Alexis, A.F.; Beck, L.A.; Block, J.; Eichenfield, L.F.; Fonacier, L.; Guttman-Yassky, E.; Paller, A.S.; Pariser, D.; Silverberg, J.I.; et al. Expert Perspectives on Management of Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A MultidisciplinaryConsensus Addressing Current and Emerging Therapies. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017, 5, 1519–1531. [CrossRef]

16. Elakovská, J.; Bukacˇ, R.; Vanˇková, J.; Andrýs, C. The relation between the sensitization to molecular components of inhalantallergens and food reactions in patients suffering from atopic dermatitis. Food Agric. Immunol. 2021, 32, 33–53. [CrossRef]

17. Čelakovská, J.; Krcmova, I.; Bukac, J.; Vaneckova, J. Sensitivity and specificity of specific IgE, skin prick test and atopy patch testin examination of food allergy. Food Agric. Immunol. 2017, 28, 238–247. [CrossRef]

18. Kantor, R.; Silverberg, J.I. Environmental risk factors and their role in the management of atopic dermatitis. Expert Rev. Clin.Immunol. 2017, 13, 15–26. [CrossRef]

19. Kim, J.; Kim, B.E.; Leung, D.Y.M. Pathophysiology of atopic dermatitis: Clinical implications. Allergy Asthma Proc. 2019, 40, 84–92.[CrossRef]

20. Kaufman, B.P.; Guttman-Yassky, E.; Alexis, A.F. Atopic dermatitis in diverse racial and ethnic groups—variations in epidemiology,genetics, clinical presentation and treatment. Exp. Dermatol. 2018, 27, 340–357. [CrossRef]

21. Irvine, A.; McLean, W.H.I.; Leung, D.Y. Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic Diseases. N. Engl. J. Med. 2011,365, 1315–1327. [CrossRef] [PubMed]

22. Li, S.; Villarreal, M.; Stewart, S.; Choi, J.; Ganguli-Indra, G.; Babineau, D.; Philpot, C.; David, G.; Yoshida, T.; Boguniewicz, M.; et al. Altered composition of epidermal lipids correlates with Staphylococcus aureus colonization status in atopic dermatitis. Br. J.Dermatol. 2017, 177, e125–e127. [CrossRef] [PubMed]

23. Egawa, G.; Kabashima, K. Barrier dysfunction in the skin allergy. Allergol. Int. 2018, 67, 3–11. [CrossRef] [PubMed]

24. Suzuki, H.; Makino, Y.; Nagata, M.; Furuta, J.; Enomoto, H.; Hirota, T.; Tamari, M.; Noguchi, E. A rare variant in CYP27A1 and itsassociation with atopic dermatitis with high serum total IgE. Allergy 2016, 71, 1486–1489. [CrossRef]

25. Bjerre, R.; Bandier, J.; Skov, L.; Engstrand, L.; Johansen, J.D. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis: A systematicreview. Br. J. Dermatol. 2017, 177, 1272–1278. [CrossRef]

26. Brauweiler, A.M.; Hall, C.F.; Goleva, E.; Leung, D.Y. Staphylococcus aureus Lipoteichoic Acid Inhibits Keratinocyte Differentiationthrough a p63-Mediated Pathway. J. Investig. Dermatol. 2017, 137, 2030–2033. [CrossRef]

27. Kong, H.H.; Oh, J.; Deming, C.; Conlan, S.; Grice, E.A.; Beatson, M.A.; Nomicos, E.; Polley, E.C.; Komarow, H.D.; Murray, P.R.; et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. GenomeRes. 2012, 22, 850–859. [CrossRef]

28. Fang, Z.; Li, L.; Zhang, H.; Zhao, J.; Lu, W.; Chen, W. Gut Microbiota, Probiotics, and Their Interactions in Prevention andTreatment of Atopic Dermatitis: A Review. Front. Immunol. 2021, 12, 720393. [CrossRef]

29. Paller, A.; Jaworski, J.C.; Simpson, E.L.; Boguniewicz, M.; Russell, J.J.; Block, J.K.; Tofte, S.; Dunn, J.D.; Feldman, S.R.; Clark, A.R.;et al. Major Comorbidities of Atopic Dermatitis: Beyond Allergic Disorders. Am. J. Clin. Dermatol. 2018, 19, 821–838. [CrossRef]

30. Weidinger, S.; Novak, N. Atopic dermatitis. Lancet 2016, 387, 1109–1122. [CrossRef]

31. Schmitt, J.; Langan, S.; Williams, H.C. What are the best outcome measurements for atopic eczema? A systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 120, 1389–1398. [CrossRef] [PubMed]

32. Ali, F.; Vyas, J.; Finlay, A. Counting the Burden: Atopic Dermatitis and Health-related Quality of Life. Acta Derm. Venereol. 2020,100, adv00161. [CrossRef] [PubMed]

33. Pucci, N.; Novembre, E.; Cammarata, M.G.; Bernardini, R.; Monaco, M.G.; Calogero, C.; Vierucci, A. Scoring atopic dermatitis ininfants and young children: Distinctive features of the SCORAD index. Allergy 2005, 60, 113–116. [CrossRef] [PubMed]

34. Kulthanan, K.; Tuchinda, P.; Nitiyarom, R.; Chunharas, A.; Chantaphakul, H.; Aunhachoke, K.; Chularojanamontri, L.; Ra-jatanavin, N.; Jirapongsananuruk, O.; Vichyanond, P.; et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management ofatopic dermatitis. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2021, 39, 145–155. [CrossRef]

35. Licari, A.; Castagnoli, R.; Marseglia, A.; Olivero, F.; Votto, M.; Ciprandi, G.; Marseglia, G.L. Dupilumab to Treat Type 2Inflammatory Diseases in Children and Adolescents. Pediatr. Drugs 2020, 22, 295–310. [CrossRef]

36. Fanfaret, I.S.; Boda, D.; Ion, L.M.; Hosseyni, D.; Leru, P.; Ali, S.; Corcea, S.; Bumbacea, R. Probiotics and prebiotics in atopic dermatitis: Pros and cons (Review). Exp. Ther. Med. 2021, 22, 1376. [CrossRef]

37. Food and Agriculture Organization of the United Nations; World Health Organization. Guidelines for Evaluation of Probiotics inFood; World Health Organization: London, ON, Canada, 2002.

38. Wieërs, G.; Belkhir, L.; Enaud, R.; Leclercq, S.; De Foy, J.-M.P.; Dequenne, I.; De Timary, P.; Cani, P.D. How Probiotics Affect theMicrobiota. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 9, 454. [CrossRef]

39. Borchers, A.T.; Selmi, C.; Meyers, F.J.; Keen, C.L.; Gershwin, M.E. Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 2009, 44, 26–46.[CrossRef]

40. Zhang, C.; Derrien, M.; Levenez, F.; Brazeilles, R.; Ballal, S.A.; Kim, J.; Degivry, M.-C.; Quéré, G.; Garault, P.; Vlieg, J.E.T.V.H.; et al. Ecological robustness of the gut microbiota in response to ingestion of transient food-borne microbes. ISME J. 2016, 10, 2235–2245.[CrossRef]

41. Sniffen, J.C.; McFarland, L.V.; Evans, C.T.; Goldstein, E.J.C. Choosing an appropriate probiotic product for your patient: Anevidence-based practical guide. PLoS ONE 2018, 13, e0209205. [CrossRef]

42. Suez, J.; Zmora, N.; Segal, E.; Elinav, E. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat. Med. 2019, 25, 716–729. [CrossRef][PubMed]

43. Ohland, C.L.; Macnaughton, W.K. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. Am. J. Physiol. Gastrointest. LiverPhysiol. 2010, 298, G807–G819. [CrossRef] [PubMed]

44. Eslami, M.; Bahar, A.; Keikha, M.; Karbalaei, M.; Kobyliak, N.; Yousefi, B. Probiotics function and modulation of the immunesystem in allergic diseases. Allergol. Immunopathol. 2020, 48, 771–788. [CrossRef] [PubMed]

45. Mantis, N.J.; Rol, N.; Corthésy, B. Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut. Mucosal.Immunol. 2011, 4, 603–611. [CrossRef]

46. Delcenserie, V.; Marte, L.; Lamourex, M.; Amiot, J.; Boutin, Y.; Roy, D. Immunomodulator effects of probiotics in the intestinaltract. Curr. Issue Mol. Biol. 2008, 10, 37–54.

47. Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 135–145. [CrossRef]

48. Ricciardi-Castagnoli, P.; Granucci, F. Opinion: Interpretation of the complexity of innate immune responses by functionalgenomics. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, 881–889. [CrossRef]

49. Bodera, P.; Chcialowski, A. Immunomodulatory effect of probiotic bacteria. Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2009, 3,58–64. [CrossRef]

50. Hajavi, J.; Esmaeili, S.; Varasteh, A.; Vazini, H.; Atabati, H.; Mardani, F.; Momtazi-Borojeni, A.A.; Hashemi, M.; Sankian, M.;Sahebkar, A. The immunomodulatory role of probiotics in allergy therapy. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 2386–2398. [CrossRef]

51. Yao, Y.; Chen, C.; Yu, D.; Liu, Z. Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy.Allergy 2021, 76, 456–470. [CrossRef]

52. Siegmund, K.; Rückert, B.; Ouaked, N.; Bürgler, S.; Speiser, A.; Akdis, C.A. Unique phenotype of human tonsillar and in vitro-induced FOXP3+CD8+ T cells. J. Immunol. 2009, 182, 2124–2130. [CrossRef]

53. Iwata, M.; Hirakiyama, A.; Eshima, Y.; Kagechika, H.; Kato, C.; Song, S.-Y. Retinoic Acid Imprints Gut-Homing Specificity on TCells. Immunity 2004, 21, 527–538. [CrossRef] [PubMed]

54. Kim, G.H. FOXP3 and its role in immune system. Adv. Exp. Med. Biol. 2009, 665, 17–29. [PubMed]

55. Dargahi, N.; Katsara, M.; Tselios, T.; Androutsou, M.-E.; De Courten, M.; Matsoukas, J.; Apostolopoulos, V. Multiple Sclerosis:Immunopathology and Treatment Update. Brain Sci. 2017, 7, 78. [CrossRef] [PubMed]

56. Umetsu, D.T.; DeKruyff, R.H. The regulation of allergy and asthma. Immunol. Rev. 2006, 212, 238–255. [CrossRef] [PubMed]

57. Feleszko, W.; Jaworska, J.; Rha, R.D.; Steinhausen, S.; Avagyan, A.; Jaudszus, A. Probiotic-induced suppression of allergic sensitizazion and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine modelof asthma. Clin. Exp. Allergy 2007, 37, 498–505. [CrossRef] [PubMed]

58. Foligne, B.; Zoumpopoulou, G.; Dewulf, J.; Ben Younes, A.; Chareyre, F.; Sirard, J.-C.; Pot, B.; Grangette, C. A Key Role ofDendritic Cells in Probiotic Functionality. PLoS ONE 2007, 2, e313. [CrossRef]

59. Boirivant, M.; Strober, W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007, 23, 679–692. [CrossRef]

60. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Her-moso, M.A. Short Chaun Fatty Acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatorybowel diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [CrossRef]

61. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treginduction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [CrossRef]

62. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, Receptor for Niacin and the Commensal Metabolite Butyrate, Suppresses ColonicInflammation and Carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [CrossRef]

63. Bakdash, G.; Vogelpoel, L.T.C.; van Capel, T.M.M.; Kapsenberg, M.L.; De Jong, E.C. Retinoic acid primes human dendritic cells toinduce gut-homing, IL‑10-producing regulatory T cells. Mucosal Immunol. 2015, 8, 265–278. [CrossRef] [PubMed]

64. Tan, J.; McKenzie, C.; Vuillermin, P.J.; Goverse, G.; Vinuesa, C.G.; Mebius, R.E.; Macia, L.; Mackay, C.R. Dietary Fiber and Bacterial SCFA Enhance Oral Tolerance and Protect against Food Allergy through Diverse Cellular Pathways. Cell Rep. 2016, 15, 2809–2824.[CrossRef] [PubMed]

65. Luu, M.; Monning, H.; Visekruna, A. Exploring the Molecular Mechanisms Underlying the Protective Effects of Microbial SCFAs on Intestinal Tolerance and Food Allergy. Front. Immunol. 2020, 11, 1225. [CrossRef] [PubMed]

66. Zhang, M.; Wang, H.; Tracey, K.J. Regulation of macrophage activation and inflammation by spermine: A new chapter in an oldstory. Crit. Care Med. 2000, 28, N60–N66. [CrossRef]

67. Rodriguez, J.M. The origin of human milk bacteria: Is there a bacterial entero-mammary pathway during late pregnancy andlactation? Adv. Nutr. 2014, 5, 779–784. [CrossRef]

68. Boyle, R.J.; Ismail, I.H.; Kivivuori, S.; Licciardi, P.V.; Robins-Browne, R.M.; Mah, L.-J.; Axelrad, C.; Moore, S.; Donath, S.; Carlin, J.B.; et al. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: A randomized controlled trial.Allergy 2011, 66, 509–516. [CrossRef]

69. Wickens, K.; Black, P.; Stanley, T.V.; Mitchell, E.; Barthow, C.; Fitzharris, P.; Purdie, G.; Crane, J. A protective effect of Lactobacillusrhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clin. Exp. Allergy 2012, 42, 1071–1079. [CrossRef]

70. Enomoto, T.; Sowa, M.; Nishimori, K. Effects of Bifidobacterial supplementation to pregnant woman and infants in the preventionof allergy development in infants and on fecal microbiota. Allergol. Int. 2014, 63, 575–585. [CrossRef]

71. Cabana, M.D.; McKean, M.; Caughey, A.B.; Fong, L.; Lynch, S.; Wong, A.; Leong, R.; Boushey, H.A.; Hilton, J.F. Early ProbioticSupplementation for Eczema and Asthma Prevention: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics 2017, 140, e20163000. [CrossRef]

72. Wickens, K.; Barthow, C.; Mitchell, E.A.; Kang, J.; van Zyl, N.; Purdie, G.; Stanley, T.; Fitzharris, P.; Murphy, R.; Crane, J. Effects of Lactobacillus rhamnosus HN001 in early life on the cumulative prevalence of allergic disease to 11 years. Pediatr. Allergy Immunol.2018, 29, 808–814. [CrossRef] [PubMed]

73. Dotterud, C.K.; Storrø, O.; Johnsen, R. Probiotics in pregnant woman to prevent allergic disease: A randomized, double-blindtrial. Br. J. Dermatol. 2010, 163, 616–623. [CrossRef] [PubMed]

74. Randi, J.; Bratsæter, A.L.; Magnus, M.C. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and the subsequent childhoodallergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 165–171.

75. Allen, S.J.; Jordan, S.; Storey, M. Probiotic in the prevention of eczema: A randomized controlled trial. Arch. Dis. Child. 2014, 99,1014–1019. [CrossRef] [PubMed]

76. Simpson, M.R.; Dotterud, C.K.; Storrø, O.; Johnsen, R.; Øien, T. Perinatal probiotic supplementation in the prevention of allergyrelated disease: 6 year follow up of a randomised controlled trial. BMC Dermatol. 2015, 15, 13. [CrossRef]

77. Schmidt, R.M.; Laursen, R.P.; Bruun, S.; Larnkjær, A.; Mølgaard, C.; Michaelsen, K.F.; Høst, A.; Larnkjaer, A. Probiotics in lateinfancy reduce the incidence of eczema: A randomized controlled trial. Pediatr. Allergy Immunol. 2019, 30, 335–340. [CrossRef]

78. Doege, K.; Grajecki, D.; Zyriax, B.C.; Detinkina, E.; Zu Eulenburg, C.; Buhling, K.J. Impact of maternal supplementation withprobiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood—A metanalysis. Br. J. Nutr. 2012, 107, 1–6. [CrossRef]

79. Pelucchi, C.; Chatenoud, L.; Turati, F.; Galeone, C.; Moja, L.; Bach, J.-F.; La Vecchia, C. Probiotics Supplementation DuringPregnancy or Infancy for the Prevention of Atopic Dermatitis: A meta-analysis. Epidemiology 2012, 23, 402–414. [CrossRef]

80. Mansfield, J.A.; Bergin, S.W.; Cooper, J.R.; Olsen, C.H. Comparative Probiotic Strain Efficacy in the Prevention of Eczema inInfants and Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Mil. Med. 2014, 179, 580–592. [CrossRef]

81. Cao, L.; Wang, L.; Yang, L.; Tao, S.; Xia, R.; Fan, W. Long-term effect of early-life supplementation with probiotics on preventingatopic dermatitis: A meta-analysis. J. Dermatol. Treat. 2015, 26, 537–540. [CrossRef]

82. Zuccotti, G.V.; Meneghin, F.; Aceti, A.; Barone, G.; Callegari, M.L.; Di Mauro, A.; Fantini, M.P.; Gori, D.; Indrio, F.; Maggio, L.; et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: Systematic review and meta-analysis. Allergy 2015, 70, 1356–1371.[CrossRef] [PubMed]

83. Fiocchi, A.; Pawankar, R.; Cuello Garcia, C.; Ahn, K.; Al-Hammadi, S.; Agarwal, A.; Beyer, K.; Burks, W.; Spigler, M.; Terracciano, L.; et al. World Allergy Organization-McMaster University Giodelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P):Probiotics. World Allergy Organ. J. 2015, 8, 4. [CrossRef] [PubMed]

84. Cuello-Garcia, C.; Broz˙ek, J.L.; Fiocchi, A.; Pawankar, R.; Yepes-Nuñez, J.J.; Terracciano, L.; Gandhi, S.; Agarwal, A.; Zhang, Y.; Schünemann, H.J. Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 136, 952–961. [CrossRef] [PubMed]

85. Hulshof, L.; Land, B.V.; Sprikkelman, A.B.; Garssen, J. Role of Microbial Modulation in Management of Atopic Dermatitis inChildren. Nutrients 2017, 9, 854. [CrossRef] [PubMed]

86. Sharma, G.; Im, S.-H. Probiotics as a Potential Immunomodulating Pharmabiotics in Allergic Diseases: Current Status and FutureProspects. Allergy Asthma Immunol. Res. 2018, 10, 575–590. [CrossRef]

87. Li, L.; Han, Z.; Niu, X.; Zhang, G.; Jia, Y.; Zhang, S.; He, C. Probiotic supplementation for prevention of atopic dermatitis ininfants and children: A sistematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Dermatol. 2019, 20, 367–377. [CrossRef]

88. Pedersen, E.; Skov, L.; Thyssen, J.; Jensen, P. Role of the Gut Microbiota in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Acta Derm.Venereol. 2019, 99, 5–11. [CrossRef]

89. Yang, W.; Tu, R.; Hu, Y.; He, T.; Zhang, W.; Gu, L.; Liu, H. Probiotics supplement for the prevention of eczema in children: Studyprotocol for a meta-analysis and systematic review. Medicine 2019, 98, e16957. [CrossRef]

90. Amalia, N.; Orchard, D.; Francis, K.L.; King, E. Systematic review and meta-analysis on the use of probiotic supplementation in pregnant mother, breastfeeding mother and infant for the prevention of atopic dermatitis in children. Australas. J. Dermatol. 2020,61, e158–e173. [CrossRef]

91. Jiang, W.; Ni, B.; Liu, Z.; Liu, X.; Xie, W.; Wu, I.X.Y.; Li, X. The Role of Probiotics in the Prevention and Treatment of Atopic Dermatitis in Children: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pediatr. Drugs 2020, 22, 535–549. [CrossRef]

92. De Silva, D.; Halken, S.; Singh, C.; Muraro, A.; Angier, E.; Arasi, S.; Arshad, H.; Beyer, K.; Boyle, R.; Du Toit, G.; et al. Preventing food allergy in infancy and childhood: Systematic review of randomised controlled trials. Pediatr. Allergy Immunol. 2020, 31,813–826. [CrossRef] [PubMed]

93. Tan-Lim, C.S.C.; Esteban-Ipac, N.A.R.; Recto, M.S.T.; Castor, M.A.R.; Casis-Hao, R.J.; Nano, A.L.M. Comparative effectiveness of probiotic strains on the prevention of pediatric atopic dermatitis: A systematic review and network meta-analysis. Pediatr. AllergyImmunol. 2021, 32, 1255–1270. [CrossRef] [PubMed]

94. Sun, M.; Luo, J.; Liu, H.; Xi, Y.; Lin, Q. Can Mixed Strains of Lactobacillus and Bifidobacterium Reduce Eczema in Infants under Three Years of Age? A Meta-Analysis. Nutrients 2021, 13, 1461. [CrossRef] [PubMed]