БДР [1] представляет собой крайне распространенное состояние: по статистике Всемирной организации здравоохранения в мире более 300 млн человек страдает депрессией.

При этом ежегодная смертность вследствие суицида составляет около 800 тыс. случаев, что указывает не низкую эффективность подходов к выявлению и терапии депрессии, а также недостаточное понимание механизмов ее развития.

В настоящее время стандартом терапии депрессии является использование психотерапии и фармакологических методов. Применение антидепрессантов связано с улучшением передачи синаптических сигналов за счет повышения концентрации нейромедиаторов в синаптической щели.

При этом терапия антидепрессантами существенно изменяет функционирование постсинаптических нейронов. Все существующие подходы к лечению депрессии имеют свои ограничения, в том числе в отношении эффективности.

Cang et al. (2022) изучили доступные данные о роли микробиоты кишечника в развитии депрессии и терапевтическом потенциале пробиотиков при БДР.

[1] - Большое депрессивное расстройство

В клинических исследованиях показано, что у пациентов с БДР могут происходить различные изменения качественного и количественного состава кишечной микробиоты.

В небольшой популяции пациентов из США показали, что БДР коррелирует с альфа-разнообразием и числом видов, представленных в микробиоте кишечника.

Основные изменения, наблюдаемые у пациентов с депрессией, отражены на Рисунке 1.

Как видно из рисунка, в исследованиях получают различные результаты в зависимости от популяции и использованных методов, что не позволяет сделать однозначного вывода о направлении трансформации микробиома кишечника у пациентов с депрессией.

Различия результатов исследований могут быть обусловлены факторами, которые не учитывают на уровне планирования.

Образ жизни и диета у госпитализированных пациентов значительно отличаются от таковых у людей, получающих амбулаторное лечение.

Кроме того, на микробиоту могут оказывать влияние антидепрессанты:

• Циталопрам и эсциталопрам оказывают антибактериальное действие на некоторых представителей микробиоты.
• Трициклические антидепрессанты и сертралин также могут обладать противомикробным эффектом.

Схема взаимодействия микробиоты кишечника и пробиотиков на головной мозг и симптомы депрессии отражена на Рисунке 2.

Микроорганизмы кишечника оказывают влияние на ряд процессов, включая:

• Иммунный ответ и воспаление;
• Формирование нейронных сетей и органических структур;
• Регуляцию нейротрансмиттеров;
• Эпигенетические факторы.

Рисунок 2 Механизмы влияния микробиоты на симптомы депрессии

Примечания: IL – интерлейкин (interleukin); TNF-α – фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor α); Ig – иммуноглобулин (immunoglobulin); TLR – Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor); ГГН ось – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось; ГАМК – γ-аминомасляная кислота; КЦЖК – короткоцепочечные жирные кислоты; ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота; ДК – дендритная клетка; ГЭБ – гематоэнцефалический барьер.

Влияние на иммунный ответ

Доказано, что глиальные клетки могут модулировать поведенческие паттерны. Микробно-ассоциированные молекулярные паттерны, включая липополисахариды, бактериальные липопротеины, КЦЖК [1], CpG участки ДНК [2] и другие соединения активируют иммуннокомпетентные клетки, выделяющие IL [3] -1a, IL-1b, TNF-α [4] и IL-6.

Таким образом, через иммунную систему происходит двустороннее взаимодействие микробиоты и нервной системы организма-хозяина.

Взаимодействие с сетями мозга

Органические нарушения в мозговых сетях, включая изменение объема гиппокампа, нейрональную пластичность, состояние микроглии и активность миндалевидного тела являются возможными причинами развития БДР.

В доклинических исследованиях показано, что у стерильныхй мышей и обычных животных различается структура гиппокампа. При этом у человека показано, что представительство типа Actinobacteria в микробиоте коррелирует со структурой гиппокампа и миндалевидного тела.

Нейротрансмиттеры

Дисбиоз кишечника может оказывать влияние на метаболизм моноаминов. В частности, отмечают изменение метаболизма триптофана, необходимого для синтеза серотонина.

Ферментация углеводов микробиотой приводит к образованию КЦЖК. КЦЖК могут подвергаться абсорбции и вступать во взаимодействие с рецепторами, связанными с G-белком, в центральной нервной системе. В некоторых исследованиях указывали на корреляцию между уровнем КЦЖК и оценкой выраженности депрессии по шкале Бека.

Некоторые микроорганизмы способны самостоятельно синтезировать γ-аминомасляную кислоту, при этом высокие уровни соединения в кишечнике нарушают метаболизм данного медиатора в головном мозге мышей.

Эпигенетические факторы

В доклинических исследованиях показали, что некоторые микробные метаболиты способны проникать через гематоэнцефалический барьер и изменять активность гистондеацетилаз головного мозга, изменяя синаптическую пластичность прилежащего ядра.

[1] - Короткоцепочечные жирные кислоты
[2] - Дезоксирибонуклеиновая кислота
[3] - Интерлейкин (interleukin)
[4] - фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor α)

Таким образом, у пациентов с депрессией наблюдают значительные и разнонаправленные изменения микробиоты.

В доклинических и клинических исследованиях продемонстрировали, что микробиота кишечника может модулировать мозговую активность за счет взаимодействия с иммунной системой, влияния на эпигенетические факторы, формирование структур головного мозга и изменения метаболизма нейротрансмиттеров.